Canada-2

Cannabinoide Information

 

 

 

En borgers fortælling om nyheder omhandlende cannabinoiderne i Canada.

Del - 2

Den første majs af året - "grønne korn" - blev høstet i sensommeren; dette var i anledning af en af Irokeseres taksigelse ceremonier. Detail visning af De 'Tre Søstre' diorama i Mohawk Irokeser Landsby, New York State Museum.

2006: R McKallip, et al, - Cannabidiol-induced apoptosis in human leukemia cells: a novel role for cannabidiol in the regulation of p22phox and Nox4 expression - Molecular Pharmacology, September2006:70(3):897-908.

 

Cannabidiol-induceret apoptose i humane leukæmi-celler: en ny rolle for cannabidiol i reguleringen af p22phox og *Nox4 udtryk

 

Sammen tyder disse undersøgelser på, at cannabidiol, der handler gennem CB2, kan være en ny regulator af NAD(P)H oxidase (-OH) udtryk og at CBD (C21H30O2) kan vise sig at være en potent ikke-psykoaktiv og specifik behandling af leukæmi.

 

* Nox4: Oxygen (O) registrering er afgørende for homeostase i alle aerobe organismer. En phagocyt type-oxidase (NAD(P)H) der svarer til den ansvarlig for produktion af store mængder af reaktive oxygenarter (ROS) i neutrofile granulocytter, [hvide blodlegemer] med resulterende antimikrobiel aktivitet, er blevet postuleret at fungere i nyren som en ilt (O)-sensor (ilt-mætning) der regulerer syntesen af erythropoietin (EPO -og cykelsporten) i renal cortex (den ydre del af nyren mellem nyrekapslen og renal medulla). Nox4 beskytter vaskulaturen mod inflammatorisk stress. Nox-afhængige reaktive ilt/oxygen arter's modulation af amino-endo-peroxider (organiske derivater af carboxylsyrer -COOH) kan inducere apoptose i høje Nox4-udtrykkende cancerceller.

 

* Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4)

 

* Di-carboxyl-syrer er organiske forbindelser der indeholder to carboxylsyre funktionelle grupper. I molekylære formler for dicarboxylsyrer er disse grupper undertiden skrevet som HO2CR-CO2H (-COOH). Dicarboxylsyrer indbefatter to aminosyrer og er vigtige.

----- -----

 

 

Depolarisering-induceret undertrykkelse af hæmning (DSI) og depolarisering-induceret undertrykkelse af excitation (DSE) er to beslægtede former for kortvarig synaptisk plasticitet for GABAerg og glutamat transmission/overførsel hhv. De (DSI/DSE) er fremkaldt af calcium-koncentration-stigninger i postsynaptiske celler (nedre del af) og medieres af frigivelsen af et tilbagekaldende sendebud, som reversibelt (vendbart) hæmmer afferente/tilførende synapser via præsynaptiske mekanismer (fra øvre del af).

 

Vi gennemgår her:

  1. Beviserne akkumuleret i løbet af 1990'erne, der har ført til konklusionen, at DSI/DSE frembringes af retrograd signalering.
  2. Den nyere forskning, der har ført til identifikation af endocannabinoider som retrograde budbringere (som bevæger sig tilbage) der er ansvarlige for DSI / DSE.
  3. De mulige mekanismer, af hvilket præsynaptiske type 1 cannabinoid-receptorer reducerer/mindsker synaptisk effekt i løbet af DSI / DSE.
  4. De mulige former for induktion af DSI / DSE ved fysiologisk aktivitets-mønstre og de delvist modstridende evalueringer af calcium-koncentrationen-stigning krævet for cannabinoid syntese (fremstilling).
  5. Endelig er forholdet mellem DSI / DSE og andre former for lang- og kortfristet synaptisk hæmning, som for nylig blev sat i forbindelse med produktionen af endocannabinoider ved postsynaptiske celler gennemgået.

 

 

* Den primære hjerne-endocannabinoid, 2-arachidonoylglycerol (2-AG: C23H38O4), enzymatisk fremstillet af postsynaptiske neuroner og aktiverer derefter præsynaptiske CB1-receptorer på en retrograd måde. - Eur J Pharm Sci. 2014 Jan 23;51:87-95. Farmaceutiske Højskole, University of Eastern Finland, PO Box 1627, 70211 Kuopio, Finland.

 

* → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4)

----- -----

 

Selvom Delta (9) -tetrahydrocannabinol (THC) producerer analgesi (smertestillende), er dens virkninger på nociceptive primære tilførende/afferente ukendte. Disse neuroner deltager ikke kun i smerte-signalering, men også i den lokale reaktion på *vævsskade. Her viser vi, at THC og cannabinol fremkalder en CB1/CB2 cannabinoid receptor-uafhængig frigivelse af *calcitonin-gen-relateret peptid fra capsaicin-sensitive perivaskulære følenerver. Andre psykotrope cannabinoider kan ikke efterligne denne handling. Vanilloid receptor-antagonisten rød ruthenium afskaffede reaktionen fra THC og cannabinol. Men, virkningen af THC på sensoriske nerver er intakt i vanilloid-receptor-undertype 1 gen-fjernede mus. THC reaktionen afhænger af ekstracellulært calcium (fra uden for cellen), men involverer ikke kendte spændingsafhængige calciumkanaler, glutamatreceptorer eller protein-kinaserne A og C. Disse resultater kan indikere tilstedeværelsen af en hidtil ukendt cannabinoid receptor/ionkanal i smerte-vejen.

 

*Capsaicin: C18H27 NO3

Anandamide: C22H37 NO2

THC-OH: C21H30O3

 

* Vævsskade: Reperfusion af iskæmiske væv er ofte forbundet med mikrovaskulær skade, navnlig på grund af forøget permeabilitet (gennemtrængelighed) af kapillærer og arterioler, der fører til en stigning af diffusion og filtrering af væske på tværs af væv. Disse "aktiverede" endotel-celler (der dækker blodkarrenes inderside) producerer mere reaktive oxygenarter (ROS), men mindre nitrogenoxid (NO - AEA - Anandamide: C22H37 NO2) efter reperfusion, og skævheden resulterer i en efterfølgende inflammatorisk reaktion.

 

Reperfusion fører til biokemiske ubalancer i cellen, der fører til celledød og forøget infarkt-størrelse [ → vævsdød (nekrose) som følge af manglende ilt-(O)-tilføjelse (hypoxie) på baggrund af utilstrækeligt blodtilføjelse (Iskæmi)]. Mere specifikt, calcium-overbelastning (DSI/DSECB1: THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (C21H30O3) og overdreven produktion af reaktive oxygenarter (ROS) i de første par minutter efter reperfusion udløser en kaskade af biokemiske ændringer, som resulterer i åbningen af den såkaldte mitokondriel permeabilitet overgangs pore (MPT pore) i den mitokondriske membran af hjerte-celler.

 

 

* Calcitonin: Calcitonin (også kendt som thyrocalcitonin - C18H27 NO3) er et 32-aminosyre lineært poly-peptid hormon, der i mennesker primært produceres af parafollikulære celler (også kendt som C-celler) i skjoldbruskkirtlen, og i mange andre dyr i ultimobrankial kirtelen. Det virker til at nedsætte blodets calcium (Ca2+), der modsætter sig virkningerne af parathyreoidea-hormon (PTH), [udskillelsen af PTH reguleres af blodets indhold af calcium (feedback-regulering: DSI/DSE: Retrograd hæmning af præsynaptisk calcium-indstrømning af endogene cannabinoider). Hvis blodets indhold af calcium er højt, reduceres PTH-produktionen og vice versa.

 

Calcitonin er blevet fundet i fisk, krybdyr, fugle og pattedyr. Dens betydning hos mennesker er ikke blevet så godt etableret som dens betydning i andre dyr, da dens funktion normalt ikke er signifikant i reguleringen af normal calcium homeostase. Det hører til den calcitonin-lignende protein-familie.

 

Sekretion af calcitonin er stimuleret af:

 

Calcitonin-hormonet deltager i calcium (Ca2+) og fosfor-(P)-metabolisme/stofskifte. På mange måder modvirker calcitonin parathyreoideahormon (PTH).

Mere specifikt sænker calcitonin blodets Ca2+ niveauer på fire måder:

 

Dog afspejler virkningerne af calcitonin de af PTH som omfatter følgende:

Fosfat består af et central fosfor-atom omgivet af fire oxygen (O) atomer i et tetraedrisk arrangement. Et phosphatsalt dannes, når en positivt ladet ion tillægger de negativt ladede oxygenatomer af ionet, som danner en ionisk forbindelse

 

En vigtig forekomst af fosfater i biologiske systemer er konstruktionsmaterialet af knogler og tænder. Disse strukturer er fremstillet af *krystallinsk calcium-phosphat i form af hydroxy-apatit (HA). Den hårde tætte emalje af pattedyrs tænder består af fluorapatit, en hydroxy [viser tilstedeværelsen af en *hydroxyl-funktionel gruppe (-OH)] calcium-fosfat hvor nogle af hydroxyl-grupperne er blevet erstattet af fluorid-ioner.

 

* En hydroxyl-gruppe -OH (bundet kovalent til carbon-atomet af en carbonylgruppe (-C=0) frembringer en carboxylgruppe (-COOH), som er den definerende gruppe af en carboxylsyre. Når -OH gruppen deltager i en ionisk binding, kaldes [-OH -] anionet et "hydroxid"ion.

 

* → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4)

 

* Calcium-ionen og bindingssted er bundet af både protein-røgrads-atomer (petid-binding) og af aminosyre-sidekæder, især dem af de sure aminosyre-estere aspartat (C4H7NO4) og glutamat.(C5H9NO4). Disse rester er negativt ladede og vil frembringe en interaktions-ændring med positivt ladede calcium ion. Fem af loop resterne binder calcium og har dermed en stærk præference for ilt/(O)-holdige sidekæder, især aspartat og glutamat. Den sjette rest i sløjfen er nødvendigvis glycin (C2H5NO2 -COOH → fundet i rummet imellem stjernerne) grundet de konformationelle krav af rygraden. De resterende rester er typisk hydrofobe (vandskyende, vandafvisende: upolært) og danner en hydrofob kerne, der binder og stabiliserer de to spiraler.

 

* krystallinsk er en betegnelse for en regelmæssig og fast struktur. Flere kemiske enheder gentages og danner ofte en høj spiral. Det er svært nedbrydeligt, og ses også i sammenhæng med cellulose. (C6H10O5)n, en polymer af glukose (C6H12O6), er ét af de mest almindeligt forekommende organiske stoffer i naturen.

 

I dens handlinger for skelet-bevarelse, beskytter calcitonin mod tab af kalk fra skelettet i perioder med calciummobilisering, såsom graviditet og især ved amning (Fødslen af ​​ECS - Uterine cannabinoider og begyndelsen af menneskers liv)

 

Andre effekter er at forebygge postprandial hypercalcæmi som følge af absorption af Ca2+. Desuden hæmmer calcitonin fødeindtagelsen hos rotter og primater, og kan være forbundet med/til CNS-handling vedrørende regulering af fødeindtag og appetit.

----- -----

 

2001: T Maejima, et al - Endogenous cannabinoid as a retrograde messenger from depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals, - Neuroscience Research, July 2001:40(3):205-10.

 

Endogen cannabinoid som en tilbage-sendende/retrograd budbringer

fra depolariserede postsynaptiske (nedre del af) neuroner til præsynaptiske terminaler (på øverste del af neuronet)

 

Fysiologisk Institut, Kanazawa University School of Medicine, 13-1 Takara-machi, Kanazawa 920-8640, Japan.

 

Cannabinoid-receptorer er de molekylære mål for den aktive bestanddel Delta(9)tetrahydrocannabinol (THC: ) af marihuana og hashish, og udgør en stor familie af G-proteinkoblede syv-transmembrane-domæne receptorer. De består af type 1 (CB1) og type 2 (CB2) receptore, af hvilken CB1 er rigt tilstede i forskellige områder i centralnervesystemet CNS. Akkumuleret beviser tyder på at endogene cannabinoider fungerer som diffunderbare [molekylær bevægelse på tværs af cellemembraner] og kortlivede intercellulære budbringere, der modulerer synaptisk transmission (synapsen er mellemrummet mellem to nerver/neuroner).

 

Nylige undersøgelser har givet stærke eksperimentelle beviser for, at endogene cannabinoider formidler signaler retrogradt (dvs. tilbage) fra depolariserede postsynaptiske neuroner til præsynaptiske terminaler for/til at undertrykke efterfølgende neuro-transmitter-frigivelse, som driver synapsen i en ændret tilstand.

 

I hippocampale neuroner fører depolarisering af postsynaptiske (nedre) neuroner og resulterende forøgelse af [Ca2+] til:

 

 

Derimod forårsager forøgelse af depolarisering-induceret [Ca2+] i cerebellare Purkinje-celler (i lille-hjernen) på den anden side til:

 

 

[Desuden også i leterale/side-kerne af amygdala (LA). Eksistensen af ​​denne type retrograd neurotransmission i glutamaterge pyramide-neuroner af LA foreslår, at axonale terminalers kortikale input besidder funktionelle type 1 cannabinoidreceptorer (CB1), og tilvejebringer en hidtil ukendt indsigt om indgange til LA. Yderligere eksperimenter har faktisk afsløret endocannabinoider som budbringer for denne retrograde signalering i LA. Som konklusion kan DSE spille en funktionel rolle i synaptisk plasticitet og relaterede følelsesmæssig hukommelses-forarbejdning i LA, og modulerer derved det kortikale excitatoriske synaptiske input i denne region, fra langsigtet potensering til midlertidig stansning af pirring/over-potensiering. - Learning & Memory 2010]

 

DSI og DSE ser ud til at dele de samme egenskaber og kan være en generel og vigtig mekanisme, ved hvilken den postsynaptiske (nedre) neuronale aktivitet kan påvirke mængden af transmitter-frigivelse.

Aminosyren L-glutamat (C5H9NO4) er en neurotransmitter der medierer hurtig neuronal excitation/pirring i et flertal af synapser i centralnervesystemet. Glutamat stimulerer både N-methyl-D-aspartat (NMDA: C5H9NO4) og ikke-NMDA-receptorer. Mens aktivering af NMDA-receptorer har været impliceret i en række forskellige neuro-fysiologiske processer, menes for høj/stor NMDA-receptor-stimulation (excitotoksicitet) at være hovedansvarlig for neuronal skade i en lang række akutte neurologiske lidelser, herunder hypoxi-iskæmi [grundet nedsat tilførsel af ilt/oxygen (O) til hjernen], epileptisk anfald [på grund af unormal overdreven eller synkron neuronal aktivitet i hjernen], og traumer. Meget lidt er kendt om endogene molekyler og mekanismer, der kan modulere excitotoksisk neuronal død. Mættede N-acyl-ethanol-amider (hvilke er amider dannet ud fra carboxyl-syre og ethanolamin (C2H7 NO)] som palmitoyl-ethanol-amid [PEA: C18H37 NO2, en endogen fedtsyre amid, dannet ud fra en fedtsyre og en amin] ophobes i iskæmiske væv og syntetiseres fra neuroner efter excitatorisk aminosyre receptor-aktivering. Her rapporterer vi at palmitoylethanolamid (PEA: C18H37NO2) men ikke den beslægtede N-acyl-amid Anandamid [C22H37NO2 - Et N-acyl-ethanol-amine og ethanolamiden af arakidonsyre: C20H32O2 (20:4 ω-6) og ethanolamin (C2H7NO) amidet], beskytter dyrkede muse-cerebellum-granula-celler mod glutamat-toksicitet i en forsinket post-agonist paradigme. Palmitoylethanolamid reducerede denne skade i en koncentrationsafhængig måde og var maksimalt effektiv, når tilsat 15-min post-glutamat. Cannabinoider, der ligesom palmitoylethanolamid er funktionelt aktive på den perifere cannabinoid receptor CB2 på mastceller, forhindrede også neuron-tab i denne forsinkede post-glutamate model. Endvidere blev de neurobeskyttende virkninger af palmitoylethanolamid samt de aktive cannabinoider effektivt antagoniseret (standset) af kandidaten til den centrale cannabinoid receptor (CB1) agonist anandamide.

 

Analog farmakologisk adfærd er observeret for palmitoylethanolamide (ALI-Amider) i nedregulering af mastcelle-aktivering (som fremmer de betændelsesreaktioner der sker ved en infektion). Cerebellum-granula-celler udtrykte mRNA for CB1 og CB2 ved in situ hybridisering, mens to cannabinoid bindingssteder blev påvist i cerebellare membraner. Resultaterne antyder, at

 

  • (i) ikke-CB1 cannabinoid-receptorer kontrol efter agonist binding, nedstrøms konsekvenser af en excitotoksisk stimulus;

 

  • (Ii) palmitoylethanolamid i modsætning til anandamid, opfører sig som en endogen agonist for CB2-lignende receptorer på granula celler; [Høje tider for THC: Undersøgelsen af ​​Cutando et al. rejser fascinerende nye spørgsmål om virkningen af subkronisk THC (C21H30O2) indtag → oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → på lillehjernens evne til at finjustere højere kognitive funktioner, herunder evnen til at producere rytmisk neuronal aktivitet, som menes at være forbundet med evnen til at estimere tid. Banebrydende undersøgelser af Valentino Braitenberg har foreslået, at den anatomiske organisation af Purkinje neuroner og deres præcise og regelmæssig innervation og excitation af stress-fibre synapser stammer fra granulerede celler sandsynligvis for at kode præcist timet adfærd. Ændret tidsopfattelse er ofte rapporteret af personer med THC-rus og kan forbindes med tidsmæssig disintegration, der er knyttet til en stigning i den interne clock hastighed. Vi har nu de genetiske og farmakologiske værktøjer til at udforske en af ​​de mest fascinerende og mystiske biologiske spørgsmål, og en, der i høj grad er ubesvaret: Hvordan vi opfatter tid, og hvordan dette ændres ved narkotika/THC-OH-COOH/indtag? - N. Stella modtager støtte fra NIH tilskud - Mens vores samfund (USA) gradvist accepterer legalisering og kommercialisering af produkter, der indeholder THC til rekreative og medicinsk anvendelse, er en del af befolkningen fortsat bekymret over de sundhedsmæssige konsekvenser forbundet med kronisk eller subkronisk THC eksponering. For at berolige dem, kan man pege på både den lave forekomst af bivirkninger målt under strenge kliniske forsøgs-forhold ved test af den terapeutiske værdi af THC] og

 

  • (iii) aktivering af sådanne receptorer kan tjene til at nedmodulere ødelæggende cellulære processer følgende patologiske begivenheder eller skadelige stimuli i både nerve- og immunsystemet.

 

* → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → Iskæmi ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov. Iskæmi medfører stofskifteforstyrrelser i vævet pga. mangel på ilt O (anoksi) og næringsstoffer. Et helt iltfrit stofskifte (se glykolyse) kan kun opretholdes i kort tid, da der under dette ophobes mælkesyre (C3H6O3), hvilket kan føre til syreforgiftning. Hvis iskæmien består for længe, vil der indtræde vævsdød (nekrose).

 

* suffikser - amin og - amid i disse navne refererer hver til det indre nitrogen-atom af ethanolamin, der forbinder forbindelse sammen: det betegnes "amin" i ethanolamin (C2H7 NO), fordi det betragtes som en fri nitrogen-terminal i denne underenhed, mens det betegnes "amid", når den betragtes i forbindelse med den tilstødende carbonyl-gruppe af acyl underenhed, [som er afledt ved fjernelse af en eller flere hydroxyl-grupper fra en oxoacid , dvs. fra en en syre der indeholder ilt (O). For at være mere specifik er det en forbindelse, der indeholder hydrogen, oxygen, og mindst et andet element, med mindst et hydrogen-atom bundet til oxygen, der kan dissociere at producere H+ kation og anion af syren]. Navne for disse forbindelser kan forekomme med enten "amid" eller "amin" varierende efter forfatter. Amider laves ud fra mere reaktive syrederivater ved reaktion med ammoniak eller en amin.

 

----- -----

 

1996: D Abrams and MPP - Medical marijuana – once again —blocked, Critical Path AIDS Project, Fall 1996:(No 31):21.

 

Medicinsk marihuana - endnu engang-blokeret

 

Dr. Donald Abrams fra University of California i San Francisco USA, bad i 1994 NIDA om marihuana efter hans studie-design blev givet grønt lys til fra FDA. Efter næsten et års stilstand fortalte NIDA direktør Alan Leshner, Dr. Abrams, at han ville være nødt til at indsende en tilladelses-ansøgning til NIH. Så Dr. Abrams indgav en ansøgning om tilladelse i april 1996 - og det blev afvist fire måneder senere. NIH sagde at undersøgelsen bør fokusere på marihuana-sikkerhed i modsætning til effekten.

 

Dr. Abrams fremlagde i overenstemmelse et tredje forslag i april 1997. Dette forslag, dramatisk forskellig fra den første, blev godkendt - til en pris på $1 million til skatteyderne. (Det originale studie-design ville ikke have krævet offentlige midler.)

$1 million undersøgelsen begyndte i begyndelsen af 1998 - fire år efter Dr. Abrams bad om marihuana. Og nu er det ikke engang den samme undersøgelse!

 

 

Cannabinoider og opioider har flere farmakologiske egenskaber og kan virke synergistisk. De potentielle farmakokinetikker og sikkerheden af kombinationen hos mennesker er ukendt. Vi foretog derfor en undersøgelse for at besvare disse spørgsmål. Enogtyve personer med kroniske smerter, på et regime af to gange daglige doser af vedvarende frigivelse af morfin eller oxycodon [ATC Kode: N02AA05 solgt mængde: 20.882.000 DDD til, svarende til, 272.070 personer fra 0 til 80+ i Danmark fra 2009 til og med 2013] blev indrulleret i studiet og optaget til et 5-dages indlæggelses-ophold.

 

Deltagerne blev bedt om at inhalere fordampet cannabis om aften af dag 1, tre gange om dagen på dag 2-4, og om morgen på dag 5. Blodprøvetagning blev udført ved 12-timers intervaller på dag 1 og 5. Omfanget af kronisk smerte blev også vurderet dagligt.

 

Farmakokinetiske undersøgelser viste ingen signifikant ændring i området under plasma koncentrations-tids kurver for enten morfin eller oxycodon efter udsættelse for cannabis. Smerte var signifikant reduceret (gennemsnitligt 27%, 95% konfidensinterval (CI) 9, 46) efter tilsætning af fordampet cannabis.

 

Vi konkluderede derfor, at fordampet cannabis øger de analgetiske virkninger af opioider uden væsentlig ændring af plasma opioid niveauer. Kombinationen kan tillade opioid-behandling ved lavere doser med færre bivirkninger.

 

1994: D Abrams, Donald Abrams’ marijuana study - Critical Path AIDS Project, Winter 1994-95:(No 30):9-17.

 

 

 

Marihuana planten indeholder flere kemikalier, som kan vise sig nyttige til behandling af en række sygdomme eller symptomer, der fører mange mennesker til at argumentere for, at det bør gøres lovligt tilgængelig til medicinske formål. Faktisk har et stigende antal lande (20 i marts 2014) legaliseret marihuana-brug for visse medicinske tilstande.

 

Udtrykket "medicinsk marihuana" bruges normalt til at henvise til den hele uforarbejdede marihuana-plante eller rå ekstrakter, der ikke er anerkendt eller godkendt som medicin af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA). Men videnskabelig undersøgelse af de aktive kemikalier i marihuana, kaldet cannabinoider, har ført til udviklingen af to FDA-godkendte medicin allerede, og fører til udvikling af nye lægemidler, der udnytter de terapeutiske fordele af cannabinoider og samtidig minimere eller eliminere de skadelige bivirkninger (herunder "høj"), der produceres ved at spise eller ryge marihuana-blade...

----- -----

 

1942: R Adams - US Patent 2,304,669, Isolation of Cannabidiol - Urbana IL, 8 December 1942.

 

 

(Formel I) CHA Med undtagelse af positionen af dobbelt-bindingen i den venstre cyklus i ovenstående formel-struktur af cannabidiol er veletableret. Undersøgelser viser denne venstre cyklus/cykliske at være en tetrahydro (angiver fastgørelse af fire hydrogen-(H) atomer) benzen-ring (aromaticitet).

 

Cannabidiol er en krystallinsk forbindelse, MP 66-67 (con), og danner lange hvide stænger når krystalliseret fra petroleums-æter (BP 30-60). Det har en [a] D-125, og. er fysiologisk inaktiv for så vidt hvad marihuana-aktivitet angår.

Det har nu vist sig, at cannabidiol isomeriserer ved behandling, for eksempel med en række reagenser, såsom saltsyre og ethanol, hydrogen-klorid i æter, pyridin-hydro-klorid, sulfamin-syre, zink-klorid, ethanolisk fosforsyre, etc. og omdannes til tetrahydro-cannabinol som har marihuana-aktivitet. Isomerings-processer og resulterende fysiologisk aktive tetrahydro-cannabinoler udgør genstanden for min med-verserende ansøgning Serie No. 440.971.

 

Hovedformålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til isolering af cannabidiol fra rød olie udtaget fra hamp.

 

Andre formål med den foreliggende opfindelse vil fremgå af den følgende beskrivelse.

 

Isoleringen af cannabidiol fra rød olie fra hamp er beskrevet i detaljer i JACS 62, 196 (1940). Denne proces, som omfatter behandling af oprenset rød olie med 3,5-dinitrobenzoyl-klorid og dannelse af cannabidiol bis-3,5-dinitrobenzoat er fundet af særlig værdi til isolering af det ønskede produkt. Ammonolyse af benzoatet, (Benzoesyren: C7H6O2 eller C6H5COOH) dvs. * diester, giver cannabidiol i ren form....

 

* Estere er kemiske forbindelser, der er afledt fra en uorganisk syre eller organisk syre, i hvilken mindst én -OH (hydroxyl) er erstattet af en -O-alkyl (alkoxy) gruppe og de tjener som beskyttelsesgrupper for carboxyl-syrer. Beskyttelse af en carboxylsyre (-COOH) er anvendelig i peptid-syntese, for at forhindre selv-reaktioner fra bifunktionelle aminosyrer. Methyl- og ethyl-estere er almindeligt tilgængelige for mange aminosyrer; t-butyl-ester har tendens til at være mere værdifuld.

 

  • Fedtsyre-amid-hydrolase (FAAH), et intracellulært serinhydrolase-enzym, som deltager i deaktivering af fedtsyre-ethanolamider såsom den endogene cannabinoide anandamide, intestinal mætheds-faktor oleoylethanolamide, og den perifere smertestillende og antiinflammatorisk faktor palmitoylethanolamide. Hæmmere af FAAH aktivitet som vi for nylig har vist, udøver potente angstdæmpende effekter i rotter (dvs. ved at standse nedbrydning af fedtsyrer). Disse forbindelser er karakteriseret ved en carbaminsyre (CH3NO2)-skabelon substitueret med alkyl-(et antal carbon-atomer bundet til hinanden med enkeltbindinger, så de danner en "kæde") eller aryl-(enhver funktionel gruppe eller substituent som er afledt af en aromatisk ring)-grupper på deres O- og N-terminus (endestation). Kravene til optimal styrke er en lipofil N-alkyl-substituent (såsom n-butyl eller cyclohexyl) og en bøjet O-aryl-substituent. Endvidere er carbaminsyre-gruppe afgørende for aktivitet og O-aryl-delen er korreleret med FAAH hæmmende potens. Den bøjede form af O-aryl-dele, der bedst passer enzymets overflade ligner de foldede konformationer observeret i komplekserne af umættede fedtsyrer [har en eller flere dobbeltbindinger (→ umættet) mellem carbon-(C)-atomer] med forskellige proteiner. - J Med Chem. 2003 Jun 5;46(12):2352-60.

 

Etablering af en effektiv, pålidelig metode til N-arylation af aminer, sulfonamider og carbamater, og o-arylation af fenoler og carboxylsyrer er i øjeblikket et meget aktiv forskningsområde i organisk syntese. - J Org Chem. Apr 14, 2006 -

* O-aryl: SGLT-2-inhibitorer er en ny klasse af lægemidler til behandling af type 2-diabetes (T2D). Effektiviteten af lægemidlet er afhængig af nyrerne og forhindrer glucose i at gå ind i blodcirkulationen ved at fremme glukosuri. De fleste af de rapporterede SGLT-2-inhibitorer er glucosider analoger, der kan spores til O-aryl glucosid fundet i naturen. Hæmning af SGLT2 fører til en reduktion i blodsukkerniveauet.

 

Figur 5 repræsenterer et rigtigt eksperiment, som jeg udførte på en marihuana-ryger, der havde mistanke om, at han havde type 2 diabetes. Efter store måltider, ville han have tendens til at føle sig sløv og søvnig, og han mente, at marihuana måske kunne hjælpe ham, så vi prøvede det. Jeg testede hans blodsukker mange gange før og efter han spiste et stort måltid, der indeholdt en masse kulhydrater og efter at han havde røget en marihuana-cigaret.

 

Som du kan se, steg hans blodsukkerniveau mere end firs point efter måltidet og forblev høj i 45-50 minutter, men derefter faldt det hurtigt efter han havde røget en marihuana-cigaret.

 

Der var nogle problemer med dette eksperiment, nemlig, at jeg ikke kender den nøjagtige cannabinoide sammensætning af marihuana'en vi bruger, og at jeg kun fik mulighed for at gøre forsøget en gang på denne person. I andre forsøg viste jeg, at marihuana reducerer blodsukkeret hos raske forsøgspersoner både efter måltider og i løbet af fastende betingelser. - Tracy Blevins, Ph.D. (Pakistan og Tetrahydrocannabivarin)

 

* Den overordnede forskel på de to former for diabetes er, at ved type 1-diabetes ødelægges de celler i bugspytkirtlen, der producerer insulin, og derfor er kroppen afhængig af at få tilført insulin. Ved type-2 diabetes formår bugspytkirtlen ikke at danne tilstrækkeligt insulin til kroppens behov, skønt kirtlen fungerer.

 

  • 2015 - Cannabis nedsætter blodets markør for inflammation

En undersøgelse med 1.115 voksne nylig aktive cannabis rygere og 8041 ikke-rygere viste, at brugen af ​​cannabis var forbundet med et lavere C-reaktivt protein (CRP) i blodet. Idet at CRP er forhøjet i inflammation, konkluderede forskerne, at dette "peger mod mulige anti-inflammatoriske virkninger af cannabis rygning."

 

RESULTATER: Beviser antyder at cannabis-henføres immunmodulering fremkommer ved CRP niveauer under medianen (p<0,05). Medens BMI kan hjælpe med at forklare en cannabis link med serum CRP, viste BMI-stratificeret analyser ingen mærkbar variation af cannabis-CRP forhold på tværs af BMI undergrupper.

 

KONKLUSION: Udstrakt præklinisk forskning i cannabis-henføres immunomodulation, peger denne undersøgelse af CRP beviser mod mulige anti-inflammatoriske virkninger af cannabis-rygning. Mere endegyldige bevis kan udledes ved at kombinere præklinisk forskning, undersøgelser af patienter, og epidemiologiske forsknings-tilgange.

 

Institut for epidemiologi og biostatistik, Michigan State University, East Lansing, USA .

Alshaarawy O, et al. Drug Alcohol Depend. 2015 Feb 1;147:203-7.

 

 

  • 2012 - Forekomst af diabetes i marihuana brugere: tværsnitsdata fra National sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES) III - BMJ Open. 2012; 2 (1):

 

Marihuana-brugere havde en lavere aldersjusterede forekomst af diabetes mellitus (DM) sammenlignet med ikke-marihuana brugere (OR 0,42, 95% CI 0,33-0,55; p<0,0001). Forekomsten af forhøjet C-reaktivt protein (> 0,5 mg / dl) var signifikant højere (p <0,0001) blandt ikke-marihuana brugere (18,9%) end blandt tidligere (12,7%) eller aktuel lette (15,8%) eller tunge/storforbrugende (9,2% ) brugere. I en robust multivariat model kontrol for socio-demografiske faktorer, laboratorie-værdier og komorbiditet, var de lavere odds for DM blandt marihuana-brugere signifikant (tilpasset OR 0,36, 95% CI 0,24 til 0,55; p<0,0001).

 

 

Der er begrænsede data for forholdet mellem cannabinoider og metaboliske processer. Epidemiologiske undersøgelser har fundet lavere prævalens af fedme og diabetes mellitus i marihuana brugere sammenlignet med folk, der aldrig har brugt marihuana, hvilket tyder på en sammenhæng mellem cannabinoider og perifere metaboliske processer. Til dato har ingen studie undersøgte sammenhængen mellem marihuana brug og fastende insulin, glukose, og insulinresistens.

 

* En medvirkende årsag til det forhøjede blodsukker er, at leveren samtidig frigør glukose (C6H12O6) fra sit depot. I lette tilfælde vil blodsukkeret kun være forhøjet efter måltiderne, men normalt mellem måltiderne eller i faste-tilstanden om morgenen.

 

Vi omfattede 4657 voksne mænd og kvinder fra Nationale Sundhed og Ernæring Undersøgelse Survey fra 2005 til 2010. Marihuana-brug blev vurderet ved selvrapportering i et privat rum. Fastende insulin og glucose blev målt via blodprøver efter en 9 timers faste, og homeostase-modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR) blev beregnet for at vurdere insulinresistens.

 

Af deltagerne i vores undersøgelses-prøve, var 579 aktuelle marihuana-brugere og 1975 var tidligere brugere. I multivariable justerede modeller blev aktuel marihuana brug forbundet med 16% lavere fastende insulin niveauer (95% konfidensinterval [CI] -26, -6) og 17% lavere HOMA-IR (95% CI, -27, -6) . Vi fandt signifikante sammenhænge mellem marihuana brug og mindre talje-omkredse. Blandt de nuværende brugere, fandt vi ingen signifikant dosis-respons.

 

KONKLUSION: Vi fandt, at marihuana-brug var forbundet med lavere niveauer af fastende insulin og HOMA-IR og mindre taljemål.

 

* En talje-hofte forhold på 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd har vist sig at være tæt forbundet med en generel god helbredstilstand og høj fertilitet. Kvinder omkring 0,7 har den optimale mængde af det kvindelige kønshormon østrogen [Estriol: C18H24O3), Estradiol: C18H24O2) , og Estron: C18H22O2] og er mere modstandsdygtige over for alvorlige og almindelige sygdomme som f.eks. sukkersyge, hjerteproblemer og kræft i æggestokkene.

 

* → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → Uterine cannabinoider og begyndelsen af menneskers livFødslen af ​​ECS

 

  • Catrina Coleman annullerer operation takket være Cannabis

Catina Coleman fortæller om hendes helbred forud for at blive en medicinsk cannabis patient og hvordan hendes diabetes er under kontrol nu, at hun har vendt et nyt blad. Catina bor i det sydlige Californien og nu frivillige med The Human Solution og er blevet en fortaler for medicinsk cannabis. Transcript:

 

Jeg type 2 diabetiker, og jeg vejede meget mere, end jeg gør nu. Omkring firs pund tungere, og jeg var på oral medicin samt insulin.

 

Jeg havde planer om at få mavesækken indsnævret, og jeg havde i flere måneder gået igennem alle disse ting, de ville have mig til at gøre, for at blive klar til operation, være forberedt på det, alle disse tests jeg måtte tage, og i stedet for at have operation, overtalte den ven der introducerede mig til cannabis, mig fra at få operationen. Og sagde "du kan gøre det, du kan gå til gymnastik/motion, du kan gøre det på den rigtige måde, den gammeldags måde. Bare giv det en chance, og hvis det ikke virker, er der altid kirurgi.

 

"Og han havde ret. Jeg gjorde det, og jeg gjorde det med cannabis. Jeg gjorde det ved at gå til gymnastik, yeah, og spise rigtigt, yeah. Men jeg havde ikke modet, jeg havde ikke energien, og folk er altid virkelig overrasket over at høre, at jeg blev høj og havde energi. De tror, at fordi du bliver høj, sidder du bare og laver ingenting, og det er det totalt modsatte, fordi de er Sativa'er, og Sativa'er er vidunderlige, de har reddet mit liv.

 

Og de gav mig, hvad jeg havde brug for, for at komme til gymnastik. Og så gik jeg i fitnesscentret, og jeg gik hver dag og jeg tabte over firs pund. Oh! Jeg var planlagt til at have operationen på en mandag morgen, og jeg aflyste fredag aften, og jeg gik til gymnastik mandag morgen i stedet, og jeg har aldrig røget cigaretter igen heller.

 

Uploadet den 01/03/2011

 

 

 

Cannabinoid-receptor-binding og agonist-aktivitet af amider og estere af arakidon-syre.

Cannabinoidreceptoren i hjernen (CB1) binder specifikt delta-9-tetra-hydro-cannabinol (THC: C21H30O2), den fremherskende aktive bestanddel af marihuana, i centralnervesystemet. En eicosanoid (signalmolekyler frembragt af oxidation af 20-carbon fedtsyrer) findes i hjernen, N-(2-hydroxy-ethyl) arachidonylamide (anandamide/AEA: C22H37 NO2), binder til CB1 med lignende affinitet.

 

Arakidonyl estere var 30 gange mindre potent end N-(2-hydroxy-ethyl) arakidonyl-amide AEA, viser en rangordnet styrken af ​​methyl = ethyl > propyl = isopropyl. Inden for N-(hydroxyalkyl) arakidonyl-amide serien, forøgede en-carbon (C) stigning i kædelængde potensen/styrken 2-fold, men fortsat udvidelse sænkede affinitet (to stoffers tilbøjelighed til at reagere med hinanden og danne en kemisk forbindelse).

 

Imidlertid er t-butyl-estere særligt nyttige, fordi under stærkt sure betingelser undergår t-butyl-estere eliminering for at give carboxylsyren og isobutylen forenklet oparbejdning. Estere er generelt afledt af en carboxylsyre (-COOH) og en alkohol og omfatter de mest naturligt forekommende fedt og olier, som er fedtsyre-estere af glycerol (C3H8O3). Fosfo-estere, som opstår når nøjagtig to af hydroxyl-grupperne (-OH-COOH) i fosforsyre (H3O4P) reagere med hydroxylgrupper på andre molekyler for at danne to ester-bindinger, og som sådan er fosfo-ester-bindinger centralt for det meste livJorden, da de udgør rygraden i DNA-strengens molekyler. I DNA og RNA, er fosfo-ester-bindingen forbindelsen mellem 3'-carbonatom af et sukkermolekyle og 5'-carbonatom af en anden, deoxyribose (C5H10O4) i DNA og ribose (C5H10O5) i RNA

 

* → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) →

 

 

----- -----

 

Journal of the Chemical Society (Resumed) Issue 0, 1940 - Journal of the Chemical Society (Resumed) blev publiseret i årene mellem 1926 - 1965. (Cannabis Indica).

 

Cannabidiol-syre-syntese (CBDA-syntese) [fremstilling af en kemisk forbindelse ud fra grundstofferne el. enklere kemiske forbindelser]: katalyserers af oxido-cyclization af cannabigerol anion (CBGA: C22H31O4) til cannabigerol syre (CBGA: C22H32O4) til cannabidiol-syre (CBDA: C22H30O4) uden brug af molekylært oxygen, coenzymer eller cofaktorer; isoleret fra Cannabis sativa; N-terminale aminosyre-sekvens givet i første kilde.

 

* Alle aminosyrer indeholder mindst en aminogruppe og mindst en carboxylsyregruppe. Ved sammenkobling af to aminosyrer forbindes en carboxylsyregruppe på den ene aminosyre med en aminogruppe på den anden ved en kondensationsreaktion. Det fremkomne dipeptid har også en aminogruppe i den ene ende og en carboxylsyre i den anden. Yderligere aminosyrer sættes på på tilsvarende måde, men der vil altid være fri aminogruppe i den ende anden og en syregruppe i den anden.

 

Et tetra-peptid (peptid bestående af 4 aminosyrer). Hver kasse er en aminosyre. Den N-terminale aminosyre er vist med rødt.

 

 

Når et protein bliver syntetiseret i en organisme sker det altid fra den N-terminale ende, der bliver altså sat nye aminosyrer på proteinets frie carboxylsyregruppe -COOH.

 

I kroppen cannabidiol (CBD: C21H30O2) oxidation cannabidiol hydroxyl /7-hydroxy-CBD (CBD-OH: C21H30O3) [fenoliske hydroxyl-grupper i resorcinol-gruppen af CBD kan spille en vigtig rolle i hæmning af CYP3A (gener som koder for mono-oxygenase, hvilket inkorporerer en hydroxyl-gruppe -OH i substrater i mange metaboliske veje og som derefter katalyserer mange reaktioner, der indgår i stof/lægemiddel-stofskifte og syntese/fremstilling af kolesterol (C27H46O), steroider som testosteron (C19H28O2), * progesteron (C21H30O2) et C21 steroid-hormon, der spiller en rolle i den kvindelige menstruationscyklus og graviditet, og andre lipider) især CYP3A4 og CYP3A5] oxidation cannabinol carboxyl /7-Nor-7-carboxy-CBD (CBD-COOH: C21H28O4) [CBD og 7-hydroxy-CBD, men ikke de andre analoger, hæmmer AEA hydrolyse/nedbrydning og antyder, at VR1 receptorer eller forøgede niveauer af endogen AEA, kan mediere nogle af de farmakologiske virkninger af CBD. Desuden regulerer det anden intracellulære loop af den humane cannabinoid CB2 receptor, G-protein-kobling i koordination med det carboxyl-(-COOH)-terminale domæne (Endocannabinoid Research Group, Istituto per la Chimica di Molecole di Interesse Biologico, Pozzuoli (Napoli), Italien). Og idet de vigtigste virkninger af cannabinoider og endocannabinoider medieres via to G-protein-koblede receptorer, CB1 og CB2, vil klarlægning af og strukturelle determinanter for CB2-receptor-kobling med G-proteiner have en betydelig indvirkning på lægemiddelforskning (Institut for Biokemi, College of Life Sciences, Zhejiang University, (nationalt universitet - Hangzhou, Zhejiang, Kina).

 

** progesteron (C21H30O2) → Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidation →11-Hydroxy-THC/THC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → Uterine cannabinoider og begyndelsen af menneskers livFødslen af ​​ECS

 

* Cannabis Pharmacy: The Practical Guide to Medical Marijuana

Canadas Medicinsk Marihuana Program Skader Patienterne

I denne episode besøger vi de unge og gamle medicinske marihuana patienter i Vancouver og Toronto for at snakke om, hvordan de er i stand til at modtage økonomisk overkommelig adgang til de typer af cannabis medicin, der afhjælper deres meget alvorlige symptomer. Vi tager også et par af vores nye venner til Mega III, Canadas one-and-only medicinske marihuana-infunderet pizzeria.

Udgivet den 14. september 2014

 

Inde i Canadas Ny Corporate Weed System

I denne episode af Canadisk Cannabis, besøger Damian to gigantiske marihuana-fabrikker i Ontario for at tjekke ud, hvad slags topskud regeringen har tilladt ifølge loven. Han sludre også med pot-aktivister i hele British Columbia for at få deres bud på det nye licenserede producent system. Og endelig besøgte vi en privat pot-producent, der har en medicinsk licens til dyrkning, men er ved at blive presset ud af Canadas nye medicinsk marihuana-program: MMPR.

 

Tørret marihuana er ikke et godkendt lægemiddel eller medicin i Canada. Den canadiske regering støtter ikke brugen af marihuana, men domstolene har krævet en rimelig adgang til en legal kilde af marihuana, når brug er godkendt af en læge.

Test af et Cannabis Extract Designet til kræftpatienter i Vancouver

I denne episode af Canadiske Cannabis, Damian tjekker Jims Marihuana, en ingen-ejer-forældes medfølelse klub i Vancouver, der for nylig blev overfaldet af politiet. Det er hvor Damian fik sin første smag af Phoenix Tears-en ekstrakt designet specielt til kræftpatienter, muligvis udsprunget fra Nova Scotia.

 

I øjeblikket, understøtter Health Canada ikke salget af ekstrakter.

 

En tidligere version af denne episode indeholdt en scene, der siden er blevet fjernet for at beskytte de personer, der var involveret.

 

 

 

 

AEA - - - - Endocannabinoide 1 - - - - - - - - C22H37 NO2

2-AG - - - Endocannabinoide 2 - - - - - - - - C23 H38 O4

 

 

* Signalmolekyler fra oxidation af 21-carbon-fedtsyrer:

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → Kombineret lægemiddel-forgiftning: lavt blod ilt (O) niveau forårsager hjernedød. → Hypoxi: (også kendt som Hypoxiation eller Anoxemia) er en tilstand, hvor kroppen eller et område af kroppen er frataget tilstrækkelig ilt (O) forsyning. Hypoxi kan klassificeres som enten generaliseret, der påvirker hele kroppen, eller lokale, der berører et område af kroppen. Selv om hypoxia ofte er en patologisk tilstand, kan variationer i arterielle oxygen-koncentrationer være en del af den normale fysiologi, for eksempel under hypoventilations-træning eller anstrengende motion. → Runner's high

 

----- -----

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

----- -----

 

 

Trans Canada Hovedvejen

 

En film om rettigheder, friheder og cannabis-aktivisme i Canada.

 

Udsendt den 24. oktober 2013

 

 

Canada: for tiden kan patienter fortsætte med at dyrke deres egen cannabis siger Højesterets regler

 

15. December 2014 - CBC News

 

Regeringen har mistet sit seneste forsøg på at forhindre medicinske cannabisbrugere i fortsat at dyrke cannabis hjemme, med Federal Court of Appeal som opretholder et pålæg, der ikke fritager patienter fra en massiv omlægning af systemet. Nye regler blev indført i foråret 2014, som forbød hjem-dyrkning og i stedet flyttede produktionen til kommercielle aktiviteter, men en gruppe af patienter udfordrende styret i en sag som forventes at blive hørt ved domstolene i det nye år.

 

En Føderal Rets-dommer udstedte et pålæg i foråret, der tillod patienter, som var bemyndiget til at dyrke og besidder cannabis under det gamle system til at fortsætte hermed indtil deres sag er løst.

 

Regeringen appellerede, men Appel-retten afgav en enstemmig beslutning den 15. december som opretholder tilladelsen. Som sidste år, hvor næsten 38.000 canadiere havde modtaget tilladelser under det gamle system, hvoraf langt de fleste valgte at dyrke deres egen cannabis frem for at købe det fra den føderale regering. Mere end 13.000 patienter har registreret sig med de nye licenserede producenter, der tilsammen solgte 1.400 kg tørret cannabis mellem den 1. januar og den 31. oktober. Priserne spænder fra 2,50 til 15 canadiske dollars (ca. 1,80 til 10,50 euro/13,38 til 78,05 DKK) for et gram.

 

 

____________________________________________________________________________________________________________________________

Copyright © All Rights Reserved