diabetes mellitus - Forskning 2

Cannabinoide Information

 

 

 

En borgers fortælling om cannabinoider til hjælp og forbyggelse imod diabetes mellitus

 

Forskning - 2

Cannabinoider går nuklear: bevis for aktivering af peroxisom-proliferator-aktiverede receptorer.

 

- Br J Pharmacol. Nov 2007; 152(5): 576–582.

 

Nuklear receptor familien

Cannabinoider handler på to klassiske cannabinoidreceptorer (CB1 og CB2), en forældreløs syv-transmembran (7TM) receptor (G-protein-koblet receptor), samt på den transmission-koblede kanal forbigående receptor potential vanilloid type 1 receptore. Nylig dokumentation peger også på at cannabinoider virker på medlemmer af den nukleære receptor familie, peroxisom-proliferator-aktiverede receptorer (PPAR'er, med tre undertyper α, β (δ) og γ), som regulerer celle-differentiering og lipid-metabolisme (bl.a. fedtsyrenedbrydning).

 

Mange beviser tyder nu på, endocannabinoider er naturlige aktivatorer af PPARα. Oleoylethanolamide (OAE: C 20 H 39 NO 2) regulerer fødeindtag og kropsvægt, stimulerer fedt udnyttelse og har neurobeskyttende virkninger medieret gennem aktivering af PPARα.

 

Tilsvarende regulerer palmitoylethanolamid (PEA: C18H37NO2) fødeindtag og lipid-stofskifte og har anti-inflammatoriske egenskaber medieret af PPARα. Andre endocannabinoider som aktiverer PPARα omfatter anandamid (AEA: C 22 H 37 NO 2), virodhamine (O-AEA: C 22 H 37 NO 2) og noladin. (2-AGE: C23H40O3).

 

Nogle (men ikke alle) endocannabinoider aktiverer også PPARγ; anandamid og 2-arachidonoylglycerol (2-AG: C 23 H 38 O 4) har anti-inflammatoriske egenskaber medieret af PPARγ. Tilsvarende forårsager ajulemisk syre (HU-239: C 25 H 36 O 4 ), en strukturel analog (syntetisk) af en metabolit af Δ9-tetrahydrocannabinol (THC: THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy/THC-COOH (-COOH: C21H28O4 ), antiinflammatoriske virkninger in vivo gennem PPARγ. THC aktiverer også PPARγ, hvilket fører til en tidsafhængig vaso-afslapning i isolerede arterier. Andre cannabinoider som aktiverer PPARγ omfatter N-arakidonoyl-dopamin (NADA: C 28 H 41 NO 3 - endocannbinoid), HU210 ( C 25 H 38 O 3), WIN55212-2 ( C 27 H 26 N 2 O 3) og CP55940 (C 24 H 40 O 3).

 

I modsætning hertil er lidt forskning udført om virkningerne af cannabinoider på PPARδ. I dette nyligt fremspirende område, er en række forskningsspørgsmål ubesvarede; for eksempel, hvorfor cannabinoider aktiverer nogle isoformer og ikke andre? Hvor meget af de kroniske effekter af cannabinoider er gennem aktivering af nukleare receptorer? Og vigtigt, giver cannabinoider de samme neuro- og hjertebeskyttende fordele som andre PPARα og PPARγ agonister? Denne gennemgang vil opsummere den publicerede litteratur som implicerer cannabinoid-medieret PPAR effekter og diskutere konsekvenserne deraf.

 

Introduktion

Peroxisomproliferatoraktiveret receptorer (PPAR'er) tilhører en familie af nukleare receptorer som omfatter tre isoformer: α, δ og γ. PPAR'er heterodimerisere med retinoid X-receptoren og binder til DNA-sekvenser kaldet PPAR respons-elementer, som fører til transskription af målgener ved ligand-aktivering.

 

Ligandbinding til PPAR'er forårsager rekruttering af regulator-proteiner, som binder til et tredje sted på PPAR'er og disse menes at modulere transaktivering. PPAR'er målretter sig gener, der primært er involveret i reguleringen af stofskiftet og energi homeostase, celle-differentiering og inflammation, og den omfattende forskning på PPAR'er er blevet mesterligt revideret andetsteds.

 

Kort fortalt er PPARα fundet i stofskifte-aktive væv, såsom lever, hjerte og muskler, og er involveret i reguleringen af fedtsyre-katabolisme og inflammatoriske processer. Ligander af PPARa, såsom fibrater (en klasse af amfipatiske carboxylsyrer; eks. Gemfibrozil: C15H22O3) der anvendes klinisk til behandling af hyper-dyslipidemia.

 

Der er tre varianter af PPARy (gamma): PPARγ1 er allestedsnærværende, PPARγ2 findes i fedtvæv og PPARγ3 er fundet i makrofager. PPARy er involveret i reguleringen af fedtcelle-dannelse, insulinfølsomhed og inflammation.

 

Dobbeltrolle af PPAR-γ i induktion og ekspression af adfærdsmæssige overfølsomhed til cannabinoid receptor agonist WIN55,212-2. - Neuromolecular Med. 2013 Sep; 15 (3): 523-35.

 

Selvom PPAR-γ meste er kendt for neurobeskyttende og anti-inflammatoriske virkninger, indikerer vore data, at det medierer BS induktion af kronisk WIN ( C 27 H 26 N 2 O 3). Men mens BS (en patofysiologisk dyremodel for stimulerende-induceret psykose og afhængighed) blev induceret, kunne PPAR-γ spille en homøostatisk rolle imod den udtrykte BS-optrapning.

 

Neuroscience Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, 19615-1178, Teheran, Iran.

 

Ligander af PPARy, såsom thiazolidin-dioner (TZD'er, ATC kode: A10BG) anvendes klinisk til behandling af type 2-diabetes til at forbedre insulinfølsomhed.

 

  • men (ATC kode: A10BG) har vist grumme bivirkninger som betydelig væskeophobning, hvilket fører til en dekompensation potentielt tidligere ukendt hjertesvigt. Thiazolidindioner (bør) ordineres med både forsigtighed og patientens advarsler om risikoen for væskeophobning/vægtøgning. Der var en kraftig øget risiko for hjertesygdomme og hjerteanfald, påvist dødsfald, 27% højere risiko for slagtilfælde, en større forekomst af frakturer i de øvre arme, hænder og fødder i kvindelige diabetikere med rosiglitazon (ATC: A10BG02). Samme stigning af større forekomst af frakturerer samt en fundet høj risiko for blærekræft, er fundet tilknyttet pioglitazon (ATC: A10BG03: 942.000 DDD sv.t. 4.449 personer), en anden thiazolidindion (derfor fjernet fra det franske marked), som Danmark stadig udskriver, hvorimod rosiglitazon, måske i ly af mørket, blev fjernet fra markedet i 2011 efter 10 års læge-ordinering af 1.744.000 DDD doser til sv. til 7.855 danske patienter fra 15-80+, hvoraf mange "måske" har lidt/lider af ovennævnte bivirkninger.

 

* Antidiabetisk effekt af amorphastilbol (APH: C24H28O2) gennem PPARa/γ dobbelt aktivering

Alle vores data antyder, at APH kan anvendes som potentielle terapeutiske midler mod type 2-diabetes og relaterede metaboliske lidelser, herunder fedme, ved at forbedre glukose og lipidmetabolisme. - Biochem. Biophys Res Commun 2013 1 marts; 432 (1): 73-9. - Natural Medicine Center, KIST Gangneung Institute, Gangneung 210-340, Republic of Korea.

 

* Yderligere karakterisering af de tidsafhængige vaskulære virkninger af Delta9-tetrahydrocannabinol.

Vi har tidligere vist, at over tid (2 timer), producerer den aktive bestanddel af cannabis, Delta (9) tetrahydrocannabinol (THC: C21H30O2), peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPARy) gamma-medieret vasodilation (udvidelse af blodkar) af elastiske arterier...inkubering med 10 uM THC i 2 timer, men ikke 10 min, svækkede betydeligt de kontraktile (indsnævrende) reaktioner på methoxamin (der øger perifer vaskulær modstand og øger gennemsnitlige arterielle blodtryk).

 

Denne virkning af THC blev afskaffet i nærværelse af enzymet katalase, som nedbryder H (2) O(2). [et fælles enzym som findes i næsten alle levende organismer der udsættes for oxygen (såsom grøntsager, frugt eller dyr). Det katalyserer nedbrydningen af hydrogenperoxid til vand og oxygen. Det er et meget vigtigt enzym i at beskytte cellen fra oxidative skader af for høje niveauer af reaktive oxygenarter (ROS).]

 

THC hæmmede også calcium-indstrømning på en H (2) O (2)-afhængig måde. Disse data viser yderligere tidsafhængige vaskulære virkninger af THC og fremhæver også de heterogene effekter af THC i forskellige arterielle typer.

 

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → over tid (2 timer) peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPARy) gamma-medieret vasodilation (udvidelse af blodkar) af elastiske arterier samt hæmning også calcium-indstrømning på en H (2) O (2)-afhængig måde.

 

* Fysiologisk udløsning af TRPV2 af agonister/aktivatorer (f.eks, vækstfaktorer, hormoner og cannabinoider), ved at inducere TRPV2 translokation fra endosomet til plasmatiske membran, hæmmer celleproliferation (spredning) og fremkalder nekrose (vævsdød) og/eller apoptose (programmeret celledød). Således resulterer tab eller ændringer af TRPV2 proliferative og apoptotiske signaler, i ukontrolleret spredning og forøget modstand mod apoptotiske stimuli... I denne henseende viser blærekræft tumorer tab eller reduktion af en kort TRPV2 variant under udviklingen af ​​kræft, med øget malignitet og invasion. - Curr Protein Pept Sci. 2014, 15 (7): 732-7. - PubMed: Cannabinoider og TVPV2 - blære-kræft -

 

PPARδ (også kendt som PPAR-delta) udtrykkes ubikvitært. Funktionen af denne receptor var stort set ukendt i mange år, men for nylig tyder på, at det er en kraftig metabolisk regulator. Agonisme af PPARδ er påvist at ændre kroppens brændstof præference fra glukose til lipider.

 

* Aktivering af PPAR-δ i isoleret rotte skeletmuskulatur skifter præference brændstof fra glukose til fedtsyrer - Diabetologia, November 2006, Volume 49, Issue 11, pp 2713-2722 - Relaterede citater

 

..en agonist af peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-δ (PPAR-δ - delta), øger lipid forbrænding og udøver antidiabetisk handling i dyr, virkninger som hovedsagelig tilskrives direkte indvirkning på skeletmuskulaturen.

 

Reduktion af glukoseudnyttelse blev fastholdt uafhængigt af insulin-stimulation eller muskel fibertype, men afhang af fedtsyre tilgængelighed (effekten på glukose transport i fravær af fedtsyrer var lig en stigning på 30±9%, p<0,01), hvilket tyder på en rolle for glukose-fedtsyre cyklus (Randle-cyklus; er teoretiseret til at spille en rolle i at forklare type 2 diabetes og insulin-resistens). Aktivering af PPAR-δ reducerer glukoseudnyttelse af skeletmuskulatur via et skifte i mitokondrie substrat præference fra kulhydrat (sukkerstof) til lipid.

 

PPARδ aktiveres i cellen af forskellige fedtsyrer og fedtsyre-afledninger. Eksempler på naturligt forekommende fedtsyrer, der binder til og aktivere PPAR-delta, omfatter arakidonsyre (AA: C20H32O2) og visse medlemmer af 15-Hydroxy-icosatetranoid-syre-familien, endogene eicosanoider, fremkommet af arakidonsyre-metabolitter. PPARδ agonister forøger høj-densitet lipoprotein (HDL - den gode kolesterol).

 

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → Modulation af adipocyt biologi ved δ (9) tetrahydrocannabinol.

 

Det erkendes, at det endocannabinoide system (ECS) spiller en afgørende rolle i modulering af fødeindtagelse og andre aspekter af energi-stofskifte. I denne undersøgelse har vi til formål at undersøge virkningerne af Δ(9) tetrahydrocannabinol (THC: (C21H30O2) på adipocyt biologi. (Også kendt som lipocyter og fedtceller, er de celler, der primært komponere fedtvæv, der er specialiseret i at lagre energi som fedt.

 

Lipolyse blev kvantificeret under basale betingelser, eller efter * isoproterenol (IP, 100 nmol/l) eller insulin (INS, 100 nmol/l) behandling.

 

THC behandling øget kultur protein-indhold og reducerede methyl-(3)H-thymidin. Celler behandlet med THC undergik adipogenese vist ved ekspressionen af ​​PPARy og havde forøget lipidakkumulering. Basal og IP-stimulerede lipolyses blev hæmmet af THC, og der var ingen effekt på lipolyse af INSULIN-behandlede adipocytter. Virkningerne på methyl-(3)H-thymidin og lipolyse synes at være medieret gennem CB1- og CB2-afhængige veje. THC sænkede NAPE-PLD (enzym involveret i biosyntesen/fremstilling af anandamid (AEA: C22H37 NO2) i præ-adipocytter og øgede adiponectin (genet, involveret i regulering af blodsukker-niveauet samt fedtsyre-opdeling) og TGFβ transkription i adipocytter.

 

Disse resultater viser, at ECS interfererer med adipocyt biologi og kan bidrage til fedtvæv (AT) remodeling. Selv om disse observationer peger i retning af øget AT aflejring, kan stimulering af adiponectin-produktion og hæmning af lipolyse måske være en fordel for forbedret INSULIN følsomhed under cannabinoid indflydelse.

 

Department of Biochemistry U38-FCT, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

 

 

 

 

? OBS: isoproterenol (ATC kode: C01CA02; solgt mængde i Danmark 99-2011) er en medicin der anvendes til behandling af bradykardi (langsom hjerterytme), hjerteblok, og sjældent for astma. Det er en ikke-selektiv beta-adrenerg agonist og strukturelt ligner det adrenalin (C9H13 NO3). En epidemi af dødsfald inden for en gruppe af personer, der var i behandling for astma blev påvist mellem 1963 og 1968 i England, Wales, Skotland, Irland, Australien og New Zealand. Kort efter at realisere overdosis af lægemidlet skabte mange dødsfald blev medicinen trukket tilbage, og antallet af astmatikere der døde faldt hurtigt. Medicinen forsvandt (og dukke op igen) og forvandt igen i ly af mørket og har ikke været solgt i Danmark efter 2010.

 

 

Ligand-bindende domæne af PPAR er usædvanlig stor, og de er derfor forholdsvis promiskuøs (har mange forbindelser), og aktiveres af en række naturlige og syntetiske ligander af forskellig kemisk struktur, herunder fedtsyrer og eicosanoider. De umættede fedtsyrer, linolensyre [ALA: omega 3 og GLA: omega 6: C18H30O2], linolsyre (LA: C18H32O2), petroselin-syre (C18H34O2 -COOH) og arakidonsyre, (AA: C20H32O2) er særligt gode aktivatorer af PPAR, med EC50-værdier i 2-20 uM området. Icosanoiderne 15-deoxy-Δ-l2,14-prostaglandin J2 (C23H34O5) og 8 (S)-hydroxy-eicosatetraen-syre (8(S)-HETE: C20H32O3) interagere med PPAR'er med en EC50 på ca. 500 nM (Kliewer et al., 1997).

 

Alle tre PPAR isoformer udtrykkes også i hjernen og det perifere nervesystem...

 

Urinsystemet - Nyre og Diabetes

 

Mangel på cannabinoid receptor af type 2 forværrer nyre-funktion og strukturelle abnormiteter

i streptozotocin-inducerede diabetiske mus.

 

"Et funktionelt aktivt endocannabinoid system er til stede i nyrerne. Cannabinoid receptor type 2 (CB2) udtrykkes af både inflammatoriske celler og podocytter, og dens aktivering har gavnlige effekter i eksperimentel diabetisk nefropati (Diabetesnefropati). ... Således forværre CB2 sletning diabetisk nefropati, uafhængigt af knoglemarv-afledte celler. "

 

 

Cannabinoider, endocannabinoider og beslægtede analoger i inflammation

 

- AAPS J. Mar 2009; 11 (1): 109-119 - Relaterede citater

 

Oversigten vedrører rapporter offentliggjort i de sidste 5 år på de anti-inflammatoriske aktiviteter af alle klasser af cannabinoider, herunder plante-cannabinoider såsom tetrahydrocannabinol og cannabidiol, syntetiske analoger, såsom ajulemisk syre [C25H36O4; derivat af ikke-psykoaktive THC metabolit 11-nor-9-carboxy-THC: C21H28O4, der viser nyttig smertestillende og anti-inflammatoriske virkninger uden at forårsage et subjektivt "høj". Det bliver udviklet til behandling af neuropatisk smerte og inflammatoriske tilstande, såsom arthritis] og nabilon, (C24H36O3) de endogene cannabinoider anandamid (C22H37NO2) og beslægtede forbindelser, nemlig elmirisk-syrer (lipoamino-syre) bla. N-Arakidonyl-glycin (NAGly: C22H35NO3] og endelig ikke-cannabinoid komponenter af Cannabis, der viser anti-inflammatorisk virkning. Det er hensigten at være en opdatering om emnet inddragelse af cannabinoider i processen med inflammation. En mulig mekanisme for disse aktioner menes at involvere øget produktion af eicosanoider, der fremmer beslutning om inflammation. Dette adskiller disse cannabinoider fra cyclooxygenase-2-(COX-2)-hæmmere, der undertrykker syntesen af eicosanoider, som fremmer induktionen af den inflammatoriske proces.

 

* N-Arakidonyl-glycin: (NAGLy) smerte-undertrykkelse; blev ikke påvirket af cannabinoid receptor agonister i nogen af studierne, hvilket tyder på en ny ikke-cannabinoid receptor medieret tilgang til lindre inflammatoriske smerter. Har potentiale som en terapeutisk behandling for kronisk inflammation.

 

Insulinsekretion

NaGly was identified as a novel insulin sekretagog and was shown to increase intracellular calcium concentration through stimulation of voltage dependent calcium channels.[17] Additionally, this action was dependent on extracellular glucose level.

NaGly blev identificeret som en ny insulin sekretagog [Sulfonyl-urinstoffer er insulin sekretagoger, udløser insulin frigivelse af direkte aktioner på K-ATP-kanalen af bugspytkirtel beta-celler. Dette hæmmer en tonisk hyperpolariserings udstrømning af calium, hvilket forårsager det elektriske potentiale over membranen til at blive mere positiv. Denne depolarisering åbner spændingsafhængige Ca2+ kanaler. Stigningen i intracellulær calcium fører til øget fusion af insulin granulat med cellemembranen, og derfor øget sekretion af (pro) insulin.] og blev vist at øge intracellulær calciumkoncentration ved stimulering af spændingsafhængige calciumkanaler. Derudover var denne aktion afhængig af ekstracellulær glukose niveau.

 

? Ca 2+/Calmodulin-afhængig proteinkinase II (CaM-kinase II eller CaMKII), reguleret af Ca2+/calmodulin-kompekset, er involveret i mange signaleringskaskader og menes at være en vigtig mediator af indlæring og hukommelse. CaMKII er også nødvendig for Ca2+ homeostase og genoptagelse i cardiomyocytter (hjertemuskeceller), klorid transport i epitel, positive T-celle udvælgelse, og CD8 T-celle-(NC)-aktivering, en T-lymfocyt (en type af hvide blodlegemer ), som dræber cancer-celler, celler, der er inficeret (især med vira), eller celler, der er beskadiget på anden vis.

 

* Selektiv hæmning af naturlige dræberceller, men ikke naturlig cytotoksisk (NC) aktivitet i en klonet cellelinie ved delta-9-tetrahydrocannabinol. - J Leukoc Biol. 1991 Aug;50(2):192-7. - Relaterede citater

 

Naturlige dræber (NK) og naturlige cytotoksiske (NC) aktiviteter er spontant fremkaldt mod visse tumorer in vitro og deres bidrag til tumorimmunitet bliver grundigt undersøgt. Vi rapporterer her, at interleukin-2 (IL-2) -afhængig murine cellelinie NKB61A2, som vi for nylig fandt at udtrykkes på både NK- og NC funktioner, kan moduleres selektivt ved 9 delta-tetrahydrocannabinol (THC: C21H30O2). THC, en større psykoaktiv metabolit af marihuana, kan signifikant hæmme NK-aktivitet uden at ændre NC-aktivitet i NKB61A2 celler. Hæmning af NK-funktion forekom ved en post-bindende fase, fordi effektor/mål-konjugering var upåvirket af THC. Med hensyn til NC-funktion, blev hverken den cytotoksiske aktivitet af cellerne eller frigivelse af tumornekrosefaktor (der kan forårsage celledød (apoptose) afbrudt af THC. Derfor kan THC være et nyttigt værktøj til at adskille mekanismen for NK og NC aktiviteter inden for en enkelt population af celler. - Department of Medical Microbiology and Immunology, University of South Florida College of Medicine, Tampa 33612.

 

 

AEA, Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9 -THC: C21H30O2) og N-arakidonoyl-glycin (NAGly) inducerer migration af HEC-1B celler gennem cannabinoid CB1-receptor-uafhængige mekanismer. MAPK-aktivering i HEK293-GPR18 celler afslørede ny farmakologi for kendte CB1 og CB2 receptor ligander på GPR18-receptorer, herunder Δ9 -THC, som aktiverer MAPK ved nanomolære koncentrationer, mens WIN 55212-2, CP55940 ( C 24 H 40 O 3; som efterligner virkningen af naturligt forekommende THC), JWH-133 (C 22 H 32 O) og JWH-015, samt arakidonyl-1-hydroxy-2-propylamid [R1-methanandamide: observeret til at handle på cannabinoidreceptorer (specielt på CB1 receptorer, som er en del af det centrale nervesystem) fundet i forskellige organismer såsom pattedyr, fisk og visse hvirvelløse dyr (f.eks Hydra)] ingen virkning havde. Desuden blev HEC-1B migration og MAPK-aktivering med NAGly og Δ9 THC antagoniseret (standset) af Pertussis-toksin, AM251 og cannabidiol. - Δ9-tetrahydrocannabinol og N-arakidonylglycin (NAGLy) er fulde agonister ved GPR18 receptorer og inducere migration i humane endometriske HEC-1B-celler - Br J Pharmacol. Apr 2012; 165 (8): 2414-2424. - Relaterede citater

 

AEA - - - - Endocannabinoide 1 - - - - - - - C22H37 NO2

NAGLy - - Endocannabinoide - - - - - - - - - C22H35 NO3

2-AG - - - Endocannabinoide 2 - - - - - - - - C23 H38 O4

 

 

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) →

 

 

AMP-aktiveret proteinkinase: (AMPK)

 

AMPK er et enzym, der spiller en rolle i cellulær energi homøostase. Det består af tre proteiner (underenheder), som tilsammen udgør et funktionelt enzym, konserveret fra gær til mennesker. Det udtrykkes i en række væv, herunder lever, hjerne og skeletmuskel. Nettoeffekten af AMPK aktivering er stimulering af hepatisk fedtsyre-oxidation og ketogenese, hæmning af kolesterol-syntese, lipogenese, og triglycerid-syntese, hæmning af adipocyt lipolyse og lipogenese, stimulering af skeletmuskler fedtsyreoxidation og muskel glukoseoptagelse, og modulation af insulin sekretion af pankreatiske (bugspytkirtel) beta-celler .

 

* AMPK er en regulator af cellulær og systemisk energi homøostase. Det medierer nogle af virkningerne af perifere hormoner, såsom leptin, ghrelin og adiponectin, og det er involveret i insulin-sensibiliserende rolle af det antidiabetiske lægemiddel metformin. Der er stigende tegn på, at AMPK har en central rolle i formidlingen af ​​appetit-modulerende og metaboliske virkninger af mange andre hormoner og stoffer, herunder cannabinoider. Nylige undersøgelser har vist interaktionen mellem hormoner og AMPK og fremhævede AMPK som et potentielt mål for udvikling af vævsspecifikke AMPK modulatorer til behandling af fedme og det metaboliske syndrom. Der er stigende tegn på, at AMPK har en central rolle i formidlingen af ​​appetit-modulerende og metaboliske virkninger af mange andre hormoner og stoffer, herunder cannabinoider. - Udvidende rolle af AMPK i endokrinologi. - Trends Endocrinol Metab. 2006 Jul; 17 (5): 205-15.

 

AMP-aktiverede protein kinase (AMPK) er en central aktør i reguleringen energibalance på både cellulær og hel-krop niveauer, hvilket placerer den i centrum for studier af fedme, diabetes og det metaboliske syndrom.

 

Aktivering af AMPK, enten som svar på motion eller farmakologiske midler, har et betydeligt potentiale til at vende de metaboliske abnormiteter i forbindelse med type 2-diabetes og det metaboliske syndrom. To eksisterende klasser af antidiabetika, dvs. biguanider (fx metformin) og thiazolidindionerne (f.eks rosiglitazon), både handler (i det mindste delvist) ved aktivering af AMPK. Nye lægemidler aktiverende AMPK kan også have potentiale til behandling af fedme. - AMPK: en vigtig regulator af energibalancen i enkelt celle og hele organismen. - Int J Obes (Lond). 2008 Sep; 32 Suppl 4: S7-12.

 

Cannabinoider hæmmer energisk metabolisme og inducerer AMPK-afhængig autophagy i bugspytkirtelkræftceller.

 

 

...Vi brugte cannabinoider specifikke for CB1 (ACPA) og CB2 (GW) receptorer og metabolomiske analyser til at optrævle de potentielle veje medierende cannabinoid hæmning af bugspytkirtel-cancer-celle-vækst. Panc1-celler behandlet med cannabinoider viser forhøjede AMPK aktivering induceret af en ROS-afhængig stigning i AMP/ATP-forhold. ROS fremmer den nukleare translokation af GAPDH, hvilket yderligere forstærkes af AMPK og dermed formildende glykolyse...

 

 

 

AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), en regulator af cellulær og systemisk energi-homeostase, kan påvirkes af flere hormoner. Vævsspecifik ændring af AMPK aktivitet ved glukocorticoider [kortisol: C21H30O5 , Kortison: C21H28O5, Aldosteron: C21H28O5, Prednison: C21H26O5 (syntetisk: særligt effektive som et immun-undertrykkende middel, anvendes til behandling af visse inflammatoriske sygdomme og ved højere doser nogle typer af kræft, men har betydelige negative virkninger)] kan forklare stigningen i appetit, ophobning af lipider i fedtvæv, og de skadelige kardiale effekter af Cushings syndrom. Endocannabinoider er kendt for at mediere virkningerne af forskellige hormoner og påvirke AMPK aktivitet.

 

Kortikosteron-(C21H30O4)-behandlede CB1-KO mus viste en mangel på vægtøgning og stigning i hypothalamus og hepatisk AMPK aktivitet. I fedtvæv, var baseline AMPK aktivitet højere i CB1-KO-mus,.. I periferien af fedtvæv, kan ændringer forekomme uafhængigt af CB1-receptoren, men receptoren synes at ændre lydhørhed af leveren og hjerte-væv til glukokortikoider. Sammenfattende tyder vores data på, at en intakt cannabinoid sti er nødvendig for de fulde metaboliske virkninger af kronisk glukocorticoid overflod.

 

Anandamid sænkede chondrocyt vitalitet uafhængigt af dets receptorer. Det inducerede AMPK aktivering uden LDH frigivelse...

Overraskende, trods anandamid hæmmede celleproliferation, steg c-myc-ekspression (regulatorgen der koder for en transkriptionsfaktor). Desuden hæmmede anandamid AKT aktivering, mens det inducerede en vedvarende aktivering af ERK, JNK og p38. Endelig havde anandamid synergieffekt med TNF-α i spaltning af caspase-3. Sammenfattende tyder vores resultater på, at anandamid, alene eller i kombination med TNF-α, kan være et potentiel ødelæggende middel i brusk. - Endogen cannabinoid anandamid svækker cellevækst og inducerer apoptose i chondrocytter. - J Orthop Res. 2014 Sep;32(9):1137-46.

 

* Gigt og cannabinoider: HU-210 og Win-55,212-2 forhindrer IL-1alfa-induceret matrixnedbrydning i bovine ledchondrocytter in vitro. - J Pharm Pharmacol. 2006 Mar;58(3):351-8. - Relaterede citater

 

... Resultaterne viste, at HU-210 (C25H38O3) og Win-55,212-2 (5-15 uM) signifikant hæmmede IL-1-alfa [ansvarlig for produktionen af inflammation, samt fremme af feber og sepsis, en hel-krop betændelse forårsaget af en infektion] stimulerede proteoglycan [proteiner, der er stærkt glykosyleret] (P <0,001) og kollagen-nedbrydning (P <0,001)... Chondrocytter syntes grundlæggende at udtrykke cannabinoid-receptorer CB1 og CB2. Det konkluderes, at biologisk stabile syntetiske cannabinoider beskytter brusk-matrix mod nedbrydning fremkaldt af cytokiner, og denne virkning muligvis er CB-receptor medieret og involverer virkninger på prostaglandin [en gruppe af hormon-lignende lipid forbindelser, der er afledt enzymatisk fra fedtsyrer og har vigtige funktioner i animalske legeme. Hver prostaglandin indeholder 20 carbon-(C)-atomer, herunder en 5-carbon-ring ; (PGE1: C20H34O5); PGI2: C20H32O5] og nitrogenmonoxid (NO) stofskifte. Cannabinoider kunne også producerer disse effekter via hæmning af NF-kappaB aktivering.

 

 

* CB1-receptoren medierer de perifere virkninger af ghrelin på AMPK aktivitet, men ikke på væksthormon frigivelse.

 

 

Denne undersøgelse har til formål at undersøge, om væksthormon frigivelse og metaboliske virkninger af ghrelin ["sult hormon", et peptid fremstillet ved ghrelin-celler i mave-tarmkanalen, der fungerer som et neuropeptid i det centrale nervesystem] på AMPK aktivitet af perifere væv medieres af cannabinoid receptor type 1 (CB1) og det centrale nervesystem. Væksthormonniveauer blev undersøgt både in vivo og in vitro. Perifert administreret ghrelin i lever, hjerte og fedtvævs-AMPK aktivitet kan ikke observeres i CB1-KO eller CB1 antagonist-behandlede mus.

 

Interessant, in vivo eller in vitro frigivelse af væksthormon er intakt som reaktion på ghrelin i CB1-KO dyr. Vores data tyder på, at de metaboliske virkninger af ghrelin på AMPK i perifere væv ophæves af manglen på funktionelle CB1-receptoren via direkte perifer virkning, og dels gennem det centrale nervesystem, og støtter derved eksistensen af ​​en eventuel ghrelin-cannabinoid-CB1-AMPK-vej.

 

 

Eksterne links: Cannabis Undersøgelse A - Z

 

Fortsættelse følger

men indtil da, lidt om

 

Sukker: Den bitre sandhed af Robert H. Lustig, MD

 

Se også "Den afpillede fedme" med Dr. Lustig. Robert H. Lustig, MD, UCSF Professor i Pædiatri i afdelingen for Endokrinologi, udforsker skader forårsaget af sukkerholdige fødevarer. Børnelægen hævder, at fruktose (for meget; kunstig fruktose med glukose = * isoglukose) og fiber (ikke nok) synes at være hjørnestenene i fedmeepidemien gennem deres virkninger på insulin. Serie: UCSF Mini medicinske skole for offentligheden - Sundhed og medicin

 

 

? Isoglukose: majssirupper, har undergået en enzymatisk behandling med enzymet D-xylose isomerase for at omdanne noget af sin glukose til fruktose for at frembringe en ønsket sødhed. På grund af sin lave pris i forhold til 'Sukrose, 'sakkarose (kendt som køkkensukker), anvendes HFCS almindeligvis i forarbejdede fødevarer.

 

Toldsats i Danmark 2015: uden isoglukose (1901 90 00 91) 12,8% og med isoglukose (1901 90 99) 7,6%

 

Pos (varekode) Varebeskrivelse - Tarifmæssig told - Bilag - Suppl. mængde - Varebest.

T2 eller T1 - Eksport 1901

 

1901 Maltekstrakt; tilberedte fødevarer fremstillet af mel, gryn, groft mel, stivelse eller maltekstrakt, også med indhold af kakao, såfremt dette udgør mindre end 40 vægtprocent beregnet på et fuldstændig fedtfrit grundlag, ikke andetsteds tariferet

 

HFCS (isoglukose) består af 24% vand og resten er sukker. De mest anvendte sorter af HFCS'er: HFCS 55 (for det meste brugt i sodavand), ca. 55% fruktose og 42% glukose; og HFCS 42 (anvendes i drikkevarer, forarbejdede fødevarer, korn og bagværk), ca 42% fruktose og 53% glukose. HFCS-90, ca. 90% fruktose og 10% glukose, der bruges i små mængder for specialiserede anvendelser, men bruges primært til at blande med HFC-42 for at frembringe HFCS-55.

 

Krystallinsk fruktose er et forarbejdet sødemiddel skabt ud fra majsstivelse, men andre stivelser såsom ris og hvede kan anvendes. I denne fremgangsmåde er majs først formalet til fremstilling af majsstivelse, bearbejdes derefter til opnåelse af majssirup, der næsten udelukkende er glukose. Glukosen opnået omsættes med en række enzymer til at omdanne næsten al glukose til fruktose. Fruktosen får derefter lov til at krystallisere ud, og endelig tørres og formales den til frembringelse af krystallinsk fruktose. Det kan også være fremstillet af Sukrose (bordsukker) ved opdeling fruktose og glukose-molekyler.

 

Krystallinsk fruktose består af mindst 98% ren fruktose, hvor resten er vand og spormineraler. Det bruges som sødemiddel i drikkevarer og yoghurt, hvor det erstatter høj-fruktose korn-sirup (HFCS - isoglukose) og køkken-sukker. Krystallinsk fruktose skønnes at være omkring 20 procent sødere end køkken-sukker, og 5% sødere end HFCS.

 

En 2004 kommentar i The American Journal of Clinical Nutrition fremsatte også, at ændret stofskifte af fruktose (5-ledet ring) i forhold til glukose (6 ledet ring; THC/CBD også 6 ledet ring, men poly-cyklisk molekylær forbindelse) kan være en faktor i stigende fedme-rater, siden fruktose, i forhold til glukose, lettere kan omdannes til fedt (lipogenese: proces, hvor acetyl-CoA omdannes til fedtsyrer ) og sukkeret forårsager en nedsat stigning i insulin og leptin, som begge øger følelser af mæthed.

 

? Lipogenese omfatter både processen fedtsyre-syntese og triglycerid-syntese (hvor fedtsyrer er esterificeret med glycerol til dannelse af fedtstoffer). Produkterne udskilles fra leveren i form af meget-lav-densitet lipoproteiner (VLDL). VLDL udskilles direkte i blodet, hvor de modnes og fungere til at levere de endogent afledte lipider til perifere væv.

 

I leveren, er aktivering af CB1-receptoren kendt for at øge de novo lipogenese.

 

Se mere om kunstig fruktose 5 ledet ring med glukose 6 ring (17:41) = isoglukose

 

Uploadet den 30. Juli 2009

____________________________________________________________________________________________________________________________

Copyright © All Rights Reserved