Flerumættet fedtsyre afledt signalering

Cannabinoide Information

 

 

 

En borgers fortælling om cannabinoiderne og fler-umættet fedtsyre afledt signalering

 

Poly/fler-umættede fedtsyre afledt signalering i reproduktion og udvikling: Indsigt fra Caenorhabditis elegans og Drosophila melanogaster

 

School of Molecular Biosciences and Center for Reproductive Biology, Washington State University, Pullman, Washington, USA

 

- Mol Reprod Dev. 2013 Apr; 80(4): 244–259.

 

Uddrag og bearbejdet af cannabinoide-information.dk

 

RESUMÉ

Poly/flerumættede fedtsyrer (PUFA) udviser en bred vifte af kritiske funktioner i biologiske systemer. PUFA'er modulere de biofysiske egenskaber af membraner, og sammen med deres derivater/afledninger, eicosanoider og endocannabinoider, danner de en bred vifte af potente lipid-signalmolekyler. En stor del af vores tidlige forståelse af PUFA og PUFA-afledt signalering stammer fra arbejdet i pattedyr; dog har teknologiske fremskridt gjort omfattende lipidanalyse muligt i små genetiske modeller såsom Caenorhabditis elegans og Drosophila melanogaster. Disse modeller har en række fordele, såsom simpel anatomi og genom-dækkende genetiske screenings-teknikker, som kan udvide vores forståelse af fedtsyrer-afledt signalering i biologiske systemer. Her gennemgår vi, hvad der er kendt om PUFA'er, eicosanoider og endocannabinoider i udviklingen og reproduktion af C. elegans og D. melanogaster. Fedtsyre-signalering synes at være grundlæggende for flercellede organismer, og simple hvirvelløse dyr benytter/anvender ofte funktionelt tilsvarende veje. Især leverer studier i C. elegans og Drosophila indsigt i rollerne af PUFA og PUFA-afledt signalering i tidlige udviklingsprocesser, såsom meiose, befrugtning, og tidlig embryonal spaltning.

 

INDLEDNING

 

Lipider er grundlæggende for alle biologiske systemer: de definerer grænserne for celler og organeller, tjener som en vigtig brændstof-kilde, og deltager i en række forskellige signalveje. Lipidomiske analyser, der søger at definere alle lipid-arter i et system, viser, at lipid sammensætning i eukaryote systemer er enormt kompliceret. En enkelt celle kan have over 1.000 forskellige lipid-arter og en organisme eller væv mellem 10.000 og 100.000 forskellige lipid-arter. Den funktionelle relevans af denne enorme lipid-mangfoldighed er uklar.

 

Inden for hver klasse af lipider, kan en lang række forskellige fedtsyrekæder indarbejdes, hvilket bidrager til en betydelig del af den observerede lipid-mangfoldighed.

 

Fedtsyrer er carbon-hydrid-kæder, der typisk har et lige antal carbon-atomer fra 10 til 24 i biologiske systemer. De kan være mættede (fuldt reduceret) eller umættet (der indeholder dobbeltbindinger), med umættede fedtsyrer indeholdende fra en til seks dobbeltbindinger. Fedtsyrer i biologiske systemer findes oftest esterificeret til et andet molekyle. Triacyl-glycerol (-COOH) er den primære lipid-form til energilagring, og det består af tre fedtsyrekæder esterificeret til en glycerol-(C3H8O3)-rygrad. Fosfolipider er de vigtigste bestanddele af membraner, og kan være fremstillet af enten en glycerol eller sphingoid-base med to acyl-kæder [sædvanligvis afledt af en carboxylsyre -COOH] bundet i position 1 og 2, og et fosfat i stilling 3, der kan binde til en hovedgruppe.

 

Rundorme og bananfluer er fremkommet som centrale systemer til at studere lipid biologi. Udvikling af meget følsomme chromatografiske og spektroskopiske metoder har muliggjort omfattende lipid analyse i disse systemer. Den enkle anatomi og bredde vifte af frem og tilbage genetiske værktøjer til rådighed i Caenorhabditis elegans og Drosophila melanogaster gøre disse modeller ideelle til at opdage nye roller og regulering for lipid metabolisme. Derudover kan studier i disse modeller sonde lipidmetabolisme i sammenhæng med hele organismen, der giver mulighed for evaluering af rollerne for specifikke lipider i udvikling, levetid, og andre aspekter af fysiologi. Meget af arbejdet på lipider i disse modeller har fokuseret på fedme og metaboliske syndromer, afslører bevarelse af kritiske regulatorer såsom nukleære receptorer [udvikling, homeostase og stofskifte af organismen] og insulin-lignende vækstfaktor-vejen. Flere anmeldelser er for nylig blevet offentliggjort med et resumé af undersøgelserne om regulering af fedt-oplagring i C. elegans og D. melanogaster.

 

* Nukleære receptorer: Kandidat til CB1/CB2-uafhængige virkninger af cannabinoider er PPAR (peroxisom-proliferator-aktiveret receptor) familie af nuklear receptor transkriptionsfaktorer. De tre undertyper af PPAR'er (PPARa, PPARβ og) spiller en vigtig rolle i reguleringen af lipid metabolisme, hepatisk peroxisomal enzym udtryk, insulinfølsomhed, glukose-homeostase, og inflammation.

 

De naturlige ligander for PPAR'er omfatter fedtsyrer og eicosanoid derivater. Generelt foretrækker PPARy tilsyneladende polyumættede fedtsyrer såsom linolsyre (LA: C18H32O2), arakidonsyre (AA: C20H32O2), og eicosapentaensyre (EPA: C20H30O2; også en carboxylsyre med en fedtsyrekæde).

 

I modsætning til PPARy, har PPARa vist sig at blive aktiveret af både mættede og umættede fedtsyrer, såsom oliesyre (C18H34O2), palmitinsyre (C16H32O2), linolsyre og arakidonsyre med mikromolære affiniteter. - Cannabinoider: en ny gruppe af agonister af PPAR'er - PPAR Res. 2007; 2007: 23513.

 

* Nogle (men ikke alle) endocannabinoider aktiverer også PPARy; anandamid (AEA: C22H37 NO2) og 2-arakidonoylglycerol (2-AG: C23 H38 O4) har anti-inflammatoriske egenskaber medieret af PPARy. Tilsvarende forårsager ajulemic syre, (C25H36O4) en strukturel analog af en metabolit af Δ9-tetrahydrocannabinol (THC: C21H30O2) [dvs. et syntetisk cannabinoid derivat af den ikke-psykoaktive THC metabolit 11-nor-9-carboxy-THC/THC-COOH: C21 H28 O4], antiinflammatoriske virkninger in vivo gennem PPARy. THC (C21H30O2) aktiverer også PPARy, hvilket fører til en tidsafhængig vasorelaxation i isolerede arterier. - Cannabinoider går nukleart: bevis for aktivering af peroxisom-proliferator-aktiverede receptorer - Br J Pharmacol. 2007 november; 152 (5): 576-582.

 

AEA - - - - - - - Endocannabinoide 1 - - - - - - - - C22H37 NO2 - - flerumættede fedtsyrer →

NAgly - - - - - N-arachidonoyl glycin - - - - - - - C22H35 NO3

2-AG - - - - - - Endocannabinoide 2 - - - - - - - - C23 H38 O4

 

AA - - - - - - - - Arakidonsyre - - - - - - - - - - - - - C20H32O2

EPA - - - - - - - eicosapentaensyre - - - - - - - - - C20H30O2

THC - - - - - - - Tetra-hydro-cannabinol - - - - - - C21H30O2 - - - oxidation/stofskifte → aktiverer også PPARy

THC-OH - - - - 11-Hydroxy-delta(9) - - - - - - - - C21H30O3 - - - oxidation af hydroxylgruppen fører til NAgly og →

THC-COOH - - 11-nor-9-carboxy-THC - - - - - - - C21 H28 O4 - - oxidation af hydroxylgrupper i THC-COOH fører til NAgly samt virkninger in vivo gennem PPARy (gamma) som foretrækker poly/flerumættede fedtsyrer. Aktiveringen af PPAR-gamma, som disse og andre ligandere kan være ansvarlig for inhibering af væksten af dyrkede humane bryst-, mave-, lunge-, prostata- og andre cancercellelinier og et mål for mange insulin sensibiliserende stoffer (thiazolidindioner), som anvendes i behandlingen af diabetes.

 

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation og carboxylering → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) →

 

Nyligt arbejde i hvirvelløse modeller afslører, at specifikke fedtsyrer har funktioner i udvikling. Fedtsyre-sammensætningen af fosfolipider kan have stor indflydelse på membran-egenskaber, såsom tykkelse, fluiditet, spænding, krumning, og dannelsen af membran mikrodomæner. Disse egenskaber kan påvirke aktiviteten af membran-associerede proteiner samt cellulære processer, som ændrer membranstruktur, såsom cytokinese [opdeler en mitotisk celle i to, for at sikre, at kromosom-nummer bevares fra den ene generation til den næste]. Derudover kan lipase-enzymer spalte triglycerider og fosfolipider, som frigiver frie fedtsyrer, der kan fungere uafhængigt eller enzymatisk forarbejdet til signalmolekyler. Flerumættede fedtsyrer (PUFA) og deres signalerings derivater/afledninger, eicosanoiderne og endocannabinoiderne, er involveret i en række biologiske processer, herunder inflammation og immunrespons, neurobeskyttelse, udvikling, og næsten alle aspekter af reproduktion.

 

Mens fedtsyre-afledte signalering vides at spille kritiske roller i reproduktion og udvikling i pattedyr, vides der kun lidt om, hvordan disse signaler udøver deres virkninger. Undersøgelser af lipid signalering i simple modelsystemer vil fremme forståelsen af disse signalveje med molekylær og cellulær opløsning. Denne anmeldelse fokuserer specifikt på de roller, umættede fedtsyrer og deres signalerings derivater i udviklingen og reproduktion af hvirvelløse modeller. Den første del af denne anmeldelse giver et bredt overblik over syntese og regulering af PUFA, eicosanoider og endocannabinoider. Dernæst undersøger vi de konserverede roller for hver af disse veje i udviklingen og reproduktion af de hvirvelløse modeller C. elegans og D. melanogaster, henholdsvis. Vi konkluderer, hvordan studier i hvirvelløse systemer kan udvide vores forståelse af fedtsyre-afledt signalering i pattedyr, og fremhæver lovende områder for fremtidig forskning.

VEJE TIL SYNTESE AF PUFA SIGNALMOLEKYLER

 

Flerumættede fedtsyrer

 

PUFA'er er fedtsyrekæder indeholdende to eller flere dobbeltbindinger. Vigtigheden af PUFA'er har været værdsat siden opdagelsen, at omega-3 og omega-6 fedtsyrer er nødvendige i pattedyrs kost for levedygtighed, og således betegnes essentielle fedtsyrer (EFA). De fleste eukaryoter kan syntetisere fedtsyrer de novo igennem aktiviteterne af acetyl-CoA carboxylase (ACC) og fedtsyre-syntase (FAS), hvilket giver/afgiver/frembringer den 16-carbon mættede fedtsyre, palmitinsyre (C16H32O2) (16:0). Palmitinsyre kan derefter forlænges i to carbon-enheder ved elongase enzymer og dobbeltbindinger indføres af fedtsyre-desaturase-enzymer (fig. 1).

 

Hver desaturase-enzym introducerer en dobbeltbinding i et specifikt carbon i fedtsyrekæden, og desaturase-enzymet er sædvanligvis opkaldt efter positionen i carbonkæden hvor dobbeltbindingen indsættes. For eksempel indsætter en Δ9 desaturase en dobbeltbinding i 9 carbon af palmitinsyre eller stearinsyre, hvilket skaber en monoumættet fedtsyre.

 

Repertoiret af fedtsyre-desaturase enzymer, som en organisme besidder varierer meget. Pattedyr mangler Δ12 og omega-3 fedtsyre-desaturase aktiviteter, der tillader dem at omdanne oliesyre (18: 1n-9) til linolsyre (18: 2n-6), eller at omdanne omega-6 (n-6) -fedtsyrer til omega-3 (n-3) fedtsyrer. Således skal de opnå de omega-6 og omega-3-fedtsyrer, linolsyre (18: 2n-6) og linolensyre (18: 3n-3) fra deres kost. Pattedyr kan forlænge og yderligere afmætte disse fedtsyrer til at producere en række langkædede PUFA'er, såsom arakidonsyre (20: 4n-6) og docosahexaensyre (22: 6n-3) ( figur 1. ).

 

* En fedtsyredesaturase er et enzym , som fjerner to hydrogen (H) atomer fra en fedtsyre, hvilket skaber en carbon/carbon-dobbeltbinding. Disse desaturaser er klassificeret som

 

  • delta - angiver, at dobbeltbindingen er skabt ved en fast position fra carboxyl-gruppen af en fedtsyre (f.eks skaber Δ9-desaturase en dobbeltbinding i 9. position fra carboxylenden).
  • omega (f.eks ω 3 desaturase) - angivelse dobbeltbindingen er skabt mellem den tredje og fjerde carbon fra methyl ende af fedtsyre.

 

* 9-Carboxy-delta(9)-thc: C22H30O4 → intens opvarmning: decarboxylering THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation og carboxylering og fedtsyredesaturase → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) →

Hvilke funktionelle roller gør at PUFA'er, er væsentlige i pattedyr?

Som nævnt tidligt, PUFA indholdet af membran-fosfolipider er kritisk for optimale membram-egenskaber. Membran-sammensætning kan påvirke aktiviteten af membran-associerede proteiner og de strukturelt dynamiske funktioner af membraner. Frie PUFA'er er også vigtige regulatorer af gen-ekspression. I pattedyr har PUFA'er vist sig at være ligander for adskillige nukleare hormon-receptorer (NHRs), herunder peroxisom-proliferator-aktiverede receptorer (PPAR'er) og lever X-receptorer (LXRs).

 

* IPA global funktionel analyse af LPS-(endotoksin)-opregulerede kopier viser genprodukter primært impliceret i celle-til-celle signalering, cellulære bevægelser, vækst og spredning, samt celledød, immunrespons og signalering, herunder gener, der er involveret i NF-KB-vejen og i aktiveringen af ​​lever X receptor/retinoic X receptoren (LXR/RXR). En liste af 183 LPS-opregulerede gener (stimuleret af 2-fold eller mere, p≤ 0,005) er præsenteret i Tabel S2 . Denne liste omfatter LPS-opreguleres gener, der var (i de fleste tilfælde) væsentligt berørt af (C21H30O2) CBD + LPS eller THC + LPS. De højt opregulerede transkriptioner var relateret til inflammation, værts-forsvar og adaptiv respons. Cannabinoid-medieret Modulation af LPS-induceret aktivering af BV-2 mikrogliaceller - PLoS One. 2013; 8(4): e61462.

Figur 1

Vej for syntesen af flerumættede fedtsyrer. Et diagram over den generelle syntese-vej for PUFA'er. Mammale enzymer er tegnet i blå ledsaget af udfyldte sorte reaktions-pile. Δ12 og omega-3 desaturase enzymerne (grå med punkterede grå pile) er inkluderet, idet C. elegans besidder disse desaturase-aktiviteter; imidlertid/dog syntetisere C. elegans ikke 22+ carbon PUFA'er produceret i pattedyr (klik billede for forstørrelse).

 

PUFA'er modulere også aktiviteten af transkriptionsfaktoren sterol regulatoriske element bindende protein (SREBP), og en række G-protein-koblede receptorer (GPCR'er) i pattedyr, der aktiveres ved specifikke PUFA'er. GPR120 aktiveres ved den langkædede omega-3 PUFA (og cannabinoider), og er en vigtig regulator af inflammation, insulinresistens og fedme hos pattedyr. Vigtigt er det, PUFA'er (canabinoider etc.) tjener som forstadier for kraftfulde, lokalt virkende lipid hormon-lignende signalerings molekyler kaldet eicosanoider og endocannabinoider, som vil blive beskrevet i de følgende afsnit.

 

* GPR120: Langkædede fedtsyrer (C14-C22) især de umættede, aktiver GPR120 i cellelinier der stabilt udtrykker denne receptor, som målt ved en stigning i intracellulært Ca2 +, mens α-linolensyre (C18H30O2) methylester mangler aktivitet. Det er bemærkelsesværdigt at nogle planteafledte forbindelses derivater, som ikke indeholder en carboxyl-syre-gruppe, også kan aktivere GPR120 * Forbindelses derivater/afledninger, som indeholder en carboxyl-gruppe aktiverer GPR120.

Cannabinoid-receptorer og deres ligander: Udover CB1 og CB2. Pharmacol Rev. 2010 Dec; 62(4): 588–631.

 

* 9-Carboxy-delta(9)-thc: C22H30O4 → intens opvarmning: decarboxyleringTHC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation og carboxylering og fedtsyredesaturase → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → aktiverer også GPR120 →

Eicosanoider

Eicosanoider er det generelle navn for en bred klasse af oxygenerede afledninger af PUFA'er, som omfatter prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener og lipoxiner. De har navnet fra det græske "eikosi", hvilket betyder tyve, fordi den mest karakteriserede af disse signalmolekyler er dannet af 20-carbon PUFA. Eicosanoider er forbigående, lokalt syntetiserede lipid signalmolekyler, der medierer en række fysiologiske reaktioner. De er mest kendt for deres rolle i inflammation, men påvirker også blodtrykket og størkning samt reproduktive funktioner. Prostaglandin-signalering er kritisk for mange aspekter af reproduktion i pattedyr, herunder oocytmodning, ægløsning, befrugtning, implantation og fødsel...

 

Eicosanoider er forbigående signaler, der varer i størrelsesordenen fra sekunder til minutter, der aktiverer GPCR'ere på tilstødende celler til at formidle deres forskellige fysiologiske virkninger. Eicosanoider optages af celler, sandsynligvis via carrier-medieret transport, og oxideres hurtigt i cytosolen.

 

Syntesen af eicosanoider fra AA (20: 4n-6; C20H32O2) er illustreret i figur 2 , men fedtsyre-afledte oxygenerede signalmolekyler kan også syntetiseres fra dihomo-gamma-linolensyre (DGLA, 20: 3n-6; C20H34O2), eicosapentaensyre (EPA, 20: 5n-3; C20H30O2), samt fra 18-carbon og 22-carbon PUFA forstadier. Interessant, selvom omega-6 og omega-3 PUFA'er er substrater for/til eicosanoid dannelse, er de to substrater ikke ens.

 

COX-1-enzymet ilter (O) omega-3 PUFA EPA-C20H30O2 med 10% af effektiviteten end observeret med omega-6 PUFA substratet AA: C20H32O2. Desuden, menes den 3-serie prostaglandiner (PGE3: C20H30O5) som er fremstillet af omega-3 fedtsyrer generelt at have anti-inflammatorisk aktivitet, i modsætning til pro-inflammatorisk aktivitet af 2-serie prostaglandiner (PGE2: C20H32O5) fremstillet af AA, en omega-6 fedtsyre.

 

AA - - - - - - - - Arakidonsyre - - - - - - - - - - - - - C20H32O2

EPA - - - - - - - eicosapentaensyre - - - - - - - - - C20H30O2

THC - - - - - - - Tetra-hydro-cannabinol - - - - - - C21H30O2 --- COX-1-enzymet ilter 10% af effektiviteten end observeret med AA

THC-OH - - - - 11-Hydroxy-delta(9) - - - - - - - - C21H30O3 - - oxidation af hydroxylgruppen fører til NAgly og →

THC-COOH - - 11-nor-9-carboxy-THC - - - - - - - C21 H28 O4 - - oxidation af hydroxylgrupper fører til NAgly og →

 

AEA - - - - - - - Endocannabinoide 1 - - - - - - - - C22H37 NO2 - - flerumættede fedtsyrer PUFA →

NAgly - - - - - N-arachidonoyl glycin - - - - - - - C22H35 NO3

2-AG - - - - - - Endocannabinoide 2 - - - - - - - - C23 H38 O4

 

Endocannabinoider

 

Det grundlæggende medlem af cannabinoid signalerings familien er Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), det aktive stof i marihuana. Studier, der undersøger psykoaktive mekanismer af THC fandt, at det aktiverer GPCR'er i hjernen, hvorved navngivet CB1 og CB2. Rækken af fysiologiske virkninger af marihuana, fra smerte-lindring til appetit-stimulation, førte til søgningen efter de endogent syntetiserede ligandere for disse receptorer, endocannabinoiderne. To klasser af endocannabinoider er blevet identificeret baseret på deres evne til at aktivere CB1 og CB2-receptorer: n-acylethanolaminer (NAE'er), såsom arakidonoyl ethanolamid (AEA, anandamid: C22H37 NO2), og 2-arakidonoyl-glycerol (2-AG: C23 H38 O4).

 

Endocannabinoider syntetiseres ud fra to forskellige veje, som illustreret i figur 3. Syntese af NAE'er begynder med overførsel af AA: C20H32O2 eller en anden PUFA fra et donor fosfolipid til fosfat-idylethanolamin (PE) ved N-acyltransferase (NAT). Dette hydrolyseres derefter af N-acylfosfat-idylethanolamine-hydrolyserende fosfolipase D (NAPE-PLD) til opnåelse af en fedtholdig acyl-ethanolamid. NAE'er eksporteres, hvor de kan aktivere receptorer, såsom CB1 og CB2. Denne signalering afsluttes, når NAE'er nedbrydes af fedtsyre amid hydrolase-inhibitorer (FAAH) enzymer.

 

Syntese af endocannabinoiden 2-AG initieres af fosfolipase C (PLC), der hydrolyserer fosfat-idylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2), som producerer diacyl-glycerol (DAG) og inositoltrifosfat (IP3). DAG lipaser hydrolaserer derefter DAG til at producerer 2-AG. Antagelig kan DAG fremstillet fra andre kilder, såsom nedbrydningen af triacylglycerol, også anvendes i syntesen af 2-AG, men den funktionelle relevans af de alternative kilder til DAG er uklar. 2-AG er også underlagt regulering af både syntese og nedbrydning. 2-AG nedbrydes hovedsagelig gennem aktiviteten i mono-acyl-glycerol (MAGL) lipaser, som frigiver AA (C20H32O2), som hurtigt kan inkorporeres i fosfolipider, men kan også hydrolyseres af FAAH enzymer.

 

Ud over at aktivere CB1 og CB2-receptorer, kan disse ligandere også aktivere andre receptorer, såsom GPR55 og transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1), en Ca2+ gennemtrængelig, ikke-selektiv ionkanal. Derfor kan endocannabinoider aktivere en række receptorer til at mediere deres fysiologiske virkninger. Mens endocannabinoider oprindeligt blev identificeret for psykoaktive/neuronale funktioner, fungerer de også i andre fysiologiske processer, og i særdeleshed er kritiske regulatorer af frugtbarhed og reproduktion. Hos mus regulerer endocannabinoid signalering stort set alle de afgørende faser af forplantning. I hunmus, forstyrrer både et overaktivt og en nedsat endocannabinoid signalering embryo-udvikling, implantation, placentation og fødsel. Hos hanner, er ordentlig endocannabinoid signalering vigtig for sperm-udvikling og TRPV1-receptoren driver sperm-æg fusion/sammenkobling.

 

Der synes at være betydelig krydstale mellem eicosanoid og endocannabinoide veje i pattedyr, og nogle eicosanoid syntese-enzymer er i stand til at bruge endocannabinoider som substrater. Dette kan i høj grad øge antallet af potentielle signal-molekyler afledt fra PUFA'er.

 

Fedtsyre-signalering i C. elegans

 

 

 

 

 

 

 

C. elegans mutanter afslører roller for PUFA'er i udvikling og reproduktion

Nyligt arbejde i rundorm C. elegans har identificeret mange regulatoriske proteiner og nedstrøms effektor-gener er ansvarlige for lipid homeostase (ligevægt). Mens C. elegans gemmer lipider i tarm og hypodermale celler snarere end dedikerede fedtvæv, er mange aspekter af reguleringen af fedtstofskiftet tæt parallel med mennesker. C. elegans er i stand til at syntetisere en komplet supplement af 18- og 20-carbon PUFA'erne fra kosten eller de novo-syntetiseret 16:0, og derfor betegnes ingen fedtsyrer for afgørende/essentielle. ...

 

De neurologiske og reproduktive defekter i de fede mutanter kan reddes ved kost-tilskud af forskellige 20-carbon PUFA'er.

 

Interessant, fedt-1 mutanter, som mangler omega-3 PUFA og indeholder en større andel af omega-6 PUFA, viser ingen udviklingsmæssige eller reproduktive defekter, når de dyrkes i laboratorieforhold. Sammen med det faktum, at de enkelte omega-6-fedtsyrer, såsom AA: C20H32O2, eller omega-3 fedtsyrer, såsom EPA: C20H30O2, er ligelig (hver især) i stand til at redde de udviklingsmæssige og neurologiske defekter i PUFA-mangelfulde fedt-2 og fedt-3 mutanter, indikerer en redundant funktion for 20-carbon omega-3 og omega-6 PUFA'er i C. elegans fysiologi.

 

C. elegans syntetiserer endocannabinoider som er vigtige for afgørelsen til at gennemgå den reproduktive vækst

Biokemiske analyser opdagede en bred vifte af NAE'er i C. elegans, herunder AEA (C22H37 NO2) og eicosapentanoyl ethanolamid (EPEA: C22H35 NO2). Niveauerne af NAE'er i C. elegans blev undersøgt under hele udviklingen, og det konstateredes, at NAE niveauer toppede på L2 larvestadiet, som er den fase, at nematoder tager stilling til reproduktiv vækst. Hvis næringsstoffer er utilstrækkelige på L2 larvestadiet, indleder C. elegans et alternativ udviklingstrin kaldet dauer. Dauer larver er i en diapause, svarende til en dvaletilstand, indtil forholdene forbedres, og orme kan derefter genoptage den reproduktive udvikling.

 

Disse undersøgelser tyder på, at NAE'er giver et signal om næringsstof-tilgængelighed og at tilstrækkelige NAE niveauer fremmer reproduktiv udvikling.

 

Det er interessant, NAE-niveauer er reducerede (sænket) hos voksne C. elegans fremkaldt under kost-restriktioner, en ordning, der fører til en lang levetid i nematoder og andre dyr. Over-ekspression af FAAH-1 (som nedbryder/sænker AEA) medførte tilsvarende levetids udvidelse og øget stress modstand. ... Disse studier understøtter en rolle for NAE signalering i koordineringen af næringsstof-status, reproduktiv udvikling og aldring i C. elegans.

 

* 9-Carboxy-delta(9)-thc: C22H30O4 → intens opvarmning: decarboxylering THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation og carboxylering og fedtsyredesaturase → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → lang levetid og øget stressmodstand ved sænkede NAE (AEA og 2-AG)-niveauer →

Kvantificering af anandamid og 2-arachidonoylglycerol plasmaniveauer for at undersøge potentielle påvirkninger af tetrahydrocannabinol på endocannabinoide system hos mennesker

 

EC-plasmaniveauerne viste en bifasisk respons efter THC injektion og nåede maksimale værdier på 30 min. Anandamid (AEA: C22H37 NO2) steg en smule fra 0,58 ± 0,21 ng/ml ved baseline til 0,64 ± 0,24 ng/ml (p <0,05) og 2-AG (C23 H38 O4) fra 7,60 ± 4,30 ng/ml til 9,50 ± 5,90 ng/ml (p <0,05).

 

Efter at have nået maksimale koncentrationer, blev EC plasmaniveauer markant nedsat til et lavpunkt på 300 min efter THC administration (til 0,32 ± 0,15 ng/ml for anandamid og til 5,50 ± 3,01 ng/ml for 2-AG, p <0,05). EC plasmakoncentrationer vendte tilbage til nær baselineniveauer 48 timer efter forsøget. THC: C21H30O2 (0,76 ± 0,16 ng/ml) og THC-OH: C21H30O3 (0,36 ± 0,17 ng/ml) var stadig målbare ved 24 timer og forblev påviselig indtil 48 timer efter THC administration. Selvom den underliggende mekanisme ikke er klar, synes høje doser af intravenøs THC at have indflydelse på endogene cannabinoid-koncentrationer og formentlig EC-signalering (samt længere levetid og øget stress-modstand). - Drug Testing and Analysis, Vol 6 Issue 1-2.; 28. oktober 2013

 

* Endocannabinoider er konserverede inhibitorer af Hedgehog-vejen.

 

Hedgehog ligandere kontrollerer vævs-udvikling og homeostase ved at lette undertrykkelse af Smoothened, et syv-pass transmembran-protein [G-protein-koblet receptor].

 

Hedgehog receptoren, Patched (Patched-1/PTCH1) menes at regulere tilgængeligheden af ​​små lipofile Smoothened repressorer [fedtelskende molekyler som holder Smoothened aktivitet nede] hvis identitet er ukendt. Lipoproteiner indeholder lipider der kræves for at undertrykke Smoothened signalering in vivo.

 

Her, ved hjælp af biokemisk fraktionering og lipid massespektrometri, identificere vi disse repressorer som endocannabinoider. Endocannabinoider cirkulerer i humane og Drosophila lipoproteiner og handler direkte på Smoothened ved fysiologiske koncentrationer for/til at undertrykke signalering i Drosophila og pattedyr analyser/prøver. Phytocannabinoider (plante-cannabinoider) er også potente SMO inhibitorer.

 

Disse fund sammenkæder organismal metabolisme til lokal Hedgehog signalering og foreslår hidtil uanede mekanismer for de fysiologiske aktiviteter af cannabinoider.

 

Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, CB2 3DY Cambridge, United Kingdom.

Max Planck Institute of Molecular Biology and Genetics, 01307 Dresden, Germany.

 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3415-20

 

* Hedgehog er en signalvej , der overfører information til embryonale celler, der kræves for korrekt udvikling. Forskellige dele af embryo har forskellige koncentrationer af hedgehog signalerings proteiner. Denne vej har også roller i den voksne organisme. Sygdomme forbundet med fejl i denne vej omfatter basalcellekræft.

 

Nylige undersøgelser peger på rollen, Hedgehog signalering i reguleringen af voksne stamceller, er involveret i vedligeholdelse og regenerering af udvokset væv. Signalerings-vejen har også været impliceret i udviklingen af visse kræftformer. Lægemidler, der specifikt retter sig mod Hedgehog signalering til at bekæmpe denne sygdom bliver aktivt udviklet af en række medicinalvirksomheder. [Hedgehog signalvejen er konserveret fra fluer til mennesker]

 

* ligandere: er et molekyle, som er i stand til at binde sig til og danne et kompleks sammen med et biomolekyle for at tjene et biologisk formål

 

* Signalmolekyler fra oxidation/oxygenase af 21-carbon-fedtsyrer:

THC (C21H30O2) - oxidationTHC-OH (hydroxy: C21H30O3) oxidation og carboxylering → *11-nor-9-carboxy-Delta (9)-THC/THC-COOH (-COOH: C21H28O4) → en signalvej , der overfører information til embryonale celler, der kræves for korrekt udvikling → "Vil du, at gravide ryger pot?"

Livet: Bør gravide kvinder (ryge) konsumere pot?

 

 

Hvorfor Marihuana er centralt for Livet, Frihed og Stræben efter Lykke

Cannabis papirerne

- en borgers guide til cannabinoider

af Publius

 

 

Uterus/livmoder cannabinoider og begyndelsen af menneskers liv

 

 

"Vil du, at gravide ryger pot?"

 

Dette spørgsmål bragede rundt i lokalet (og i mit hoved) for et øjeblik. Og svaret er et tvetydigt "Ja" - men grunden til at jeg tøvede, er ordet "røg".

 

Her er en bedre spørgsmål - "Vil du, at gravide kvinder forbruger cannabinoider?" Svaret på dette spørgsmål kan måske overraske dig, men dette er for vigtig et emne til at være forkert - uanset hvilke misforståelser man kunne have. Aktuel forskning bekræfter en ny teori: cannabinoider spiller en fundamental rolle i en sund og vellykket graviditet.

 

Først og fremmest er der ikke sådan noget som en stoffri graviditet. Skabelse af en baby er et biologisk og kemisk fænomen, som alle voksne i nogen grad er bekendt med. Vi ved cellerne deler sig, organer vokser, dele modnes, og så fødslen - og mysteriet om frugtbarhed går videre.

 

Et aspekt af frugtbarhed er blevet betydeligt mindre mystisk. En 2006 rapport fra Institutet for Pædiatri ved Vanderbilt Universitetet karakteriserede endocannabinoider som "et nyt begreb i kvindelig reproduktion." Hvorfor sådan en ros? På grund af hvad de fandt: en "cannabinoid sensor"-mekanisme til at øve indflydelse i afgørende skridt i den tidlige graviditet.

 

Graviditet er en stress til kroppen. Til at modulere denne stress, reagerer ECS ved at skabe endocannabinoider - kroppens version af "første responser". Ved første responser tænker jeg på, hvad Vanderbilt forskningen kaldte "endocannabinoide signalanlæg i præimplantation embryo-udvikling og aktivering."

 

En af de første ting, det befrugtede embryon skal gøre, er at fæstne sig til den indre livmoderslimhinde. Uden fæstning til livmodervæggen, der danner navlestrengen, vil der ikke være nogen graviditet. Her er hvor cannabinoider spiller en central rolle: for at embryonet kan fastgøre sig til beklædningen (slimhinden) af livmoderen, er en bestemt klasse (eller mængde) af en bestemt endocannabinoide, kaldet anandamide (AEA:C22H37NO2), nødvendig.

 

Denne endocannabinoide bruger CB1 receptorer, der er på blastula'en (det befrugtede æg) - den samme type receptorer, som urte/plante cannabinoid THC anvender. Vanderbilt forskningen viser, at hvis der ikke er nok af den endocannabinoide anandamide, eller for meget anandamide, vil embryonet ikke blive fastgjort til livmoderslimhinden. Her er den visuelle repræsentation forelagt af Vanderbilt forskerholdet:

 

Vanderbilt forskningen viser hvordan det befrugtede æg er afhængig af et fungerende ECS - og specifikt, endocannabinoiden anandamide og CB1-receptoren. For at gøre dette mere charmerende og mindre videnskabelig, kunne man sige at engang var der en baby, Publius. Og før jeg var en baby, selv før et foster eller en noget som helst – var der denne ene sædcelle, der var med til at skabe og udvikle mig - og det var den mindste celle i den menneskelige krop, kun svømmende 3mm i minuttet. Og denne enkelte celle havde en vej at rejse. Rejsen til udformning begynder i et organ og ender op i et andet - fra gonaderne/kønskirtlerne til vagina, der passerer gennem livmoderhalsen, livmoderen, og ind i æggelederen, hvor den mindste menneskelige celle tilsluttes med den største - min moders æg. Så spermen og ægget mødes og afsted går de for at forme. . .

 

Nej - ikke endnu - der er en anden del til historien. Indtil det nu befrugtede æg fastgør sig til noget, i dette tilfælde, beklædningen på livmoderen, er der ingen levedygtig graviditet - kun et befrugtet æg. Det er derfor Vanderbilt forskningen er vigtig. Den peger på en revolution i vores måde at tænke om cannabis og de cannabinoider, den indeholder. For eksempel er et befrugtet æg cannabinoid afhængig. Det, livet af ægget og begyndelsen af en levedygtig graviditet, afhænger af et sundt ECS. Det kræver den rette mængde af cannabinoider til at aktivere en række CB1 receptorer, for at det befrugtede æg kan hæfte sig til livmoderen. Denne proces er opnået, fordi der er CB1 receptorer på blastocysten – det er, på selve det befrugtede æg - og cannabinoid anandamide på endometrium'et - den indre slimhinde på livmoderen.

 

Cannabinoider er ikke kun en af de første reaktioner i kroppen til fertilitet, de spiller ligeledes også en rolle i andre aspekter af graviditet. En 2004 undersøgelse offentliggjort i American Journal of Obstetrics and Gynecology konkluderede: "Både endogene og eksogene cannabinoider udøver en potent og direkte afslappende effekt på menneskers gravide endometrium'et, som er medieret gennem CB1-receptoren." Det betyder, at det midterste lag af livmodervæggen, "myometrium,et" ligeledes moduleres af cannabinoider. - Og som en påmindelse, er disse uterine/livmoder CB1 receptorer aktiveret af endocannabinoider såvel som urte- og syntetiske cannabinoider.

 

Foruden undfangelse og befrugtning, viste en anden 2004 rapport, at endocannabinoider aktiverer den mundtlige bevægende muskulatur som er nødvendig for at nyfødte mus ammer - hvilket giver mening, fordi modermælken indeholder endocannabinoider og navnlig 2-arakidonyl-glycerol (2AG: C23H38O4). Den samme undersøgelse fra 2004 erklærede også "Anandamide har neurobeskyttende besiddelser i den udviklende postnatale hjerne." Og selvfølgelig er alt dette nyt, ikke? - Nej for fjorten år siden, i 1995, var der laboratorieforskning på mus, der viste, at pattedyrs ECS er involveret i signalering inden i livmoderen.

 

Så lad os se tilbage: cannabinoid receptorer er placeret på blastocystet, det befrugtede æg, hvilket gør implantation af ægget cannabinoide afhængig. Vi har også lært, at under hele graviditeten og under amning, leverer ECS beroligelse og neuro-beskyttelse til mor, foster, og baby. Det lyder temmelig vigtigt - vigtigt nok til at genoverveje skyld, frygt, skam, tøven og tilbageholdenhed ved brug af cannabis til at modulere ECS før, under og efter graviditeten - eftersom det ser ud som naturen tænkte på det langt, før vi gjorde.

 

Og nej, gravide kvinder er ikke nødt til at ryge blunts eller joints for at få deres cannabinoider. Der er nemmere måder at konsumere cannabinoider. Kort sagt, vordende mødre og nye mødre kunne forbruge cannabinoider i bagværk, ekstrakt, te eller hvilken form der er bedst for dem. Skadesreduktion er nøglen. Måske vil sundheden i fremtiden af en kvindes ECS, og dens virkninger på foster og baby, være i fokus i graviditeten og ikke en frygthandling af "røget marihuana." I fremtiden vil vordende mødre måske begynde at spørge deres læge noget lignende, "Hvordan er mine anandamide-niveauer? - For høj eller for lav?" Eller måske endnu mere sandsynligt, måske vil lægerne spørge mødrene, "Har du spist din cannabis-chokoladekage/brownie i dag?"

 

Publius

PubMed: Plante-cannabinoider - Plantecannabinoider og flerumættede fedtsyrer (PUFA) - Plantecannabinoider og eicosanoider - Plantecannabinoider og endocannabinoider - Plantecannabinoider og AEA - Plantecannabinoider og 2-AG - Plantecannabinoider og fedtsyreamid hydrolase FAAH - Plantecannabinoider og mono-acyl-glycerol (MAGL) - Plantecannabinoider og arakidonsyre AA - Plantecannabinoider og fedtsyre - Plantecannabinoider og umættet fedtsyre - Plantecannabinoider og essentielle fedtsyrer (EFA) - Plantecannabinoider og dihomogamma-linolensyre DGLA - Plantecannabinoider og epoxyeicosatrienoic syre EET - Plantecannabinoider og eicosapentaensyre EPA - Plantecannabinoider og hydroperoxyeicosatetraensyre HPETE - Plantecannabinoider og hydroxyeicosate-traenoic syre HETE - Plantecannabinoider og lipoxygenase LOX - Plantecannabinoider og n-acylethanolamine NAE - Plantecannabinoider og fosfatidylethanolamin PE - Plantecannabinoider og palmitoyl ethanolamid PEA - Plantecannabinoider og G-protein-koblet receptorer GPCR - Plantecannabinoider og PPARy - Plantecannabinoider og TRPV1 - Plantecannabinoider og cyclooxygenase COX - Plantecannabinoider og prostaglandin PE - Plantecannabinoider og phosphatidylinositol PI - Plantecannabinoider og GPR55 -

 

Cannabinoider og GPR120 - - Cannabinoider og eicosapentanoyl ethanolamid EPEA -

 

* ECB-systemets iøjnefaldende homeostatiske roller er blevet sammenfattet som "slappe af, spise, sove, glemme, og beskytte". Det modulerer embryologisk udvikling, neural plasticitet, neurobeskyttelse, immunitet og inflammation, apoptose og carcinogenese, smerte og følelsesmæssig hukommelse, samt sult, fødeindtag, og metabolisme. - Pleje og fodring af det endocannabinoide system: En systematisk gennemgang af potentielle kliniske tiltag, der opregulere det endocannabinoide system - PLoS One. 2014; 9(3):

____________________________________________________________________________________________________________________________

Copyright © All Rights Reserved